高血糖致血脑屏障损害机制的相关研究

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1、高血糖致血脑屏障损害机制的相关研究血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）是机体维持中枢神经系统内环境稳定的特有的重要基础。持久的高血糖可以导致血脑屏障的屏障功能和运输功能的改变，而这些改变可能导致糖尿病中枢神经系统并发症。本文中，主要就糖尿病导致BBB损害的机制做一综述。1.关键结构和运载蛋白表达的改变BBB以存在紧密连接而著称。糖尿病时，紧密连接蛋白occludin、ZO-1、claudin-5的表达发生变化，导致BBB功能的改变。Chehade等人[2]证实，在糖尿病大鼠脑中，occludin的含量显著减少，而ZO-1的含量则没有明显改变

2、。而VanGilder和他的同伴研究发现[3]，糖尿病大鼠BBB对蔗糖的通透性增加，occludin、ZO-1、claudin-5的蛋白表达水平均下降。又有Hawkins等[1]在糖尿病大鼠中观察到，occludin和ZO-1的蛋白表达显著减少，而claudin-5的蛋白表达未见明显改变，并且occludin、ZO-1及claudin-5在连接区的定位均未见改变。尽管各实验结果存在一定差异，却都证实糖尿病时紧密连接蛋白表达改变，紧密连接受损。2.膜的脂肪组成和流动性的改变有学者[5]发现在糖尿病大鼠大脑中的总脂类显著升高，使得胆固醇、甘油三酯和糖脂类水平增加。

3、他们还观察到，磷脂和神经节苷脂水平下降，高血糖导致的胆固醇/磷脂比率增加反映出膜的流动性下降，突触小体膜的流动性下降影响膜结合酶（Na+，K+-ATPaseandCa2+-ATPase）的活性。还有学者证实[6]，胆固醇在糖尿病小鼠的整个大脑中减少，而在突触小体膜中无明显改变。也有研究表明[7]，微粒体和线粒体膜的脂肪组成和流动性在糖尿病时发生改变。此研究还观察到，微粒体膜的流动性逐渐增加，胰岛素干预在疾病早期使膜液化；线粒体膜的流动性在疾病早期增加，胰岛素干预使该效应衰减。微粒体和线粒体都是细胞的重要结构，尤其是线粒体，是重要的能量工厂。一旦线粒体功能发生改

4、变，能量的产生将受到影响，从而对细胞功能产生影响。3.神经递质活性的改变　　神经递质的活性不仅调节脑微血管的血流，还能调节重要运载蛋白的活性[8]。糖尿病患者脑血管上的β-肾上腺素能受体活化受损，血管扩张效应降低，脑血流量减少。Magnoni等人发现[9]，在糖尿病大鼠脑微血管上，β-肾上腺素能受体的数量显著降低。而另一些学者研究发现[10]，糖尿病大鼠脑微血管上β-肾上腺素能受体的密度、亲和力、受体环化酶偶联并没有出现显著改变，但是异丙肾上腺素诱导的腺苷酸环化酶的受体后活化减少，并且β-肾上腺素能受体的这种变化是发生在特异的组织的。4.内皮细胞氧化损伤的增加

5、内皮细胞是组成BBB的基础，它的损伤严重影响BBB的功能。增强的氧化应激被认为是糖尿病并发症发生发展的重要因素。高血糖时内皮细胞功能障碍的普遍特征是线粒体活性氧簇生成增加，氧化应激使甘油醛-3-磷酸脱氢酶钝化，磷酸丙糖和果糖-6-磷酸蓄积[11,12]。Xue等人在含5mmol/L和30mmol/L葡萄糖的培养液中分别培养人微血管HMEC-1内皮细胞[13]，发现高糖培养的内皮细胞中，ROS的生成较正常糖含量培养的内皮细胞增加3倍，线粒体功能障碍是增加的ROS和电子流出的原始来源。他们还发现，高糖激活蛋白激酶C途径和氨基己糖途径导致氧化损伤，Nrf2的激活可以

6、减少ROS的产生而起到保护作用。Allen等将人脑微血管内皮细胞和星形胶质细胞共同培养来模拟人BBB[14]，结果显示在高糖刺激5天后，BBB通透性增高，内皮细胞中NAD(P)H氧化酶活性增强、表达增多，但是这些效应在血糖标准化或应用抗氧化剂后减弱或消失。早期糖基化终产物及其在内皮细胞的主要受体在内皮细胞ROS的产生方面也起了重要作用，可以引起内皮氧活化损伤[15,16]。另外，糖尿病大鼠的脑微血管的脂质过氧化副产物——共轭二烯的浓度显著增加，脂质过氧化反应也参与内皮细胞的损伤[4]。糖尿病时，BBB的改变是多种多样的，包括组织学、生物化学和神经递质活性的改变

7、等方面。这些改变使得BBB的屏障功能和运输功能均受到损害。BBB的损害在糖尿病中枢神经系统并发症的发病过程中起到了重要作用，但糖尿病对BBB的损害机制还有待进一步阐明。如何预防及降低BBB的损害程度将是治疗糖尿病中枢神经系统并发症的一个重要目标。参考文献1HawkinsBT,LundeenTF,NorwoodKM,etal.Increasedblood-brainbarrierpermeabilityandalteredtightjunctionsinexperimentaldiabetesintherat:contributionofhyperglycaem

8、iaandmatrixmetallop