胰岛素李光伟演讲

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1、胰岛素疗效与安全性摘自李光伟文章发表时间：2009-10-17发表者：郑玉山(访问人次：863)     胰岛素类药物根据其来源和化学结构，可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。随着基因重组技术的出现，半合成和生物合成人胰岛素开始应用于临床。这些胰岛素与人胰岛素的分子结构相同，故其免疫原性弱，不含杂质且效价高，但它在临床应用中仍存在一定缺陷，即难以很好地模拟人体生理胰岛素分泌模式。因此，为使外源性胰岛素更好地满足患者生理性需要，胰岛素类似物应运而生。济宁市第四人民医院肝病科郑玉山    从1922年加拿大学者班廷（FrederickG.Banting）及其助手贝斯特（Cha

2、rlesBest）成功分离出胰岛素并用于糖尿病治疗至今，胰岛素已成为糖尿病治疗中不可或缺的药物。随着胰岛素的广泛应用，其制剂也不断推陈出新，从动物胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物。迄今，胰岛素类似物在糖尿病患者中的应用也已有数年，成为胰岛素家族中重要的一员。      人胰岛素难以模拟人体生理胰岛素分泌模式    正常人的胰岛素分泌包括基础状态时的小剂量持续分泌和餐时的迅速分泌。应用胰岛素治疗糖尿病，需要精细地模拟正常人的这种基础和餐时胰岛素分泌模式，才能良好地控制血糖。人胰岛素因代谢特点和剂型的限制等问题，存在一定的个体差异，皮下注射时间-作用曲线不能匹配生理需要，不能理想

3、地满足基础和餐时胰岛素需求。    作用时间曲线与生理性胰岛素分泌不同    短效重组人胰岛素在皮下注射30分钟起效，2～4小时达峰，作用持续6～8小时。这就要求患者在餐前30分钟进行皮下注射，若患者注射后进餐时间提前，易导致血糖控制不佳，若进餐时间延后则易发生低血糖，可见它无法满足生理性餐时胰岛素需要。    中效人胰岛素，是将重组人胰岛素与锌和鱼精蛋白混合，从而延缓其作用时间。其经皮下注射后平均1.5小时起效，4～12小时达峰，作用持续18～24小时，常用于睡前给药以控制夜间和清晨空腹血糖。NPH胰岛素的作用时间虽得到延长，但仍不足24小时，且存在明显峰效应，吸收不稳定，不

4、利于血糖的平稳控制，与生理性基础胰岛素分泌模式有着不小的差距。     结构特点和剂型导致明显个体差异    人胰岛素分子为六聚体结构，经皮下注射后必须解聚成二聚体或单体才能透过毛细血管进入循环，才能发挥降血糖作用。因不同个体中胰岛素解聚和吸收差异较大，最终进入循环的胰岛素量也会有明显差异。注射部位的不同也会影响人胰岛素的作用效果。此外，为了延长作用时间，将人胰岛素与锌和鱼精蛋白混合后，制剂为混悬液。这种混悬液需要在注射前混匀，如果混合不充分，也会导致胰岛素浓度不稳定，吸收率出现变异。      胰岛素类似物降糖更符合生理需求    人胰岛素的缺陷与其分子结构特征密不可分，于是

5、研究者们通过基因重组技术，改变人胰岛素的分子结构，开发出了更符合人体基础和餐时胰岛素需求的长效和速效胰岛素类似物制剂。长效胰岛素类似物（如地特胰岛素、甘精胰岛素）吸收变异小、作用时间长，更好地模拟基础胰岛素分泌模式；速效胰岛素类似物（如门冬胰岛素、赖脯胰岛素）起效、达峰及作用时间均比人胰岛素缩短，能更好地满足餐时胰岛素需求。为同时满足基础和餐时胰岛素需求，研究者还开发出预混胰岛素类似物，如双时相门冬胰岛素30（含30%门冬胰岛素和70%精蛋白）。    长效胰岛素类似物满足基础胰岛素需求    理想的基础胰岛素应具备下列条件：作用时间能维持24小时；药代动力学曲线平缓，皮下注射

6、后吸收稳定，无明显吸收和作用峰值；制剂为澄清溶液，注射前无须重新混匀。     地特胰岛素作为新一代长效胰岛素类似物，是通过去除人胰岛素B链30位的苏氨酸，然后将14碳的脂肪酸（肉豆蔻酸）连接到人胰岛素B链29位的赖氨酸残基上而形成。一方面，14碳脂肪酸链可使地特胰岛素在皮下注射后形成双六聚体，显著增强在注射部位的自身聚合作用，从而延缓吸收。同时，14碳脂肪酸链可与皮下组织中白蛋白可逆性结合，进一步减慢了地特胰岛素被吸收入血循环的速度。在外周血循环中逾98%的地特胰岛素与血浆白蛋白可逆性结合，缓冲了地特胰岛素向周围靶组织中的分布，同时也进一步延长了其作用时间，因此能有效地减少了

7、血糖波动。此外，地特胰岛素是无色透明溶液，不需要摇匀即可使用。这些特点使其作用时间长达24小时，带来持久、稳定的基础血糖控制效应。    大量研究已经证实，与NPH胰岛素相比，地特胰岛素可以更好地控制夜间血糖。PREDICTIVE研究显示（DornhorstA.DiabetesObesMetab.2008,10:75-81.），接受NPH胰岛素或甘精胰岛素治疗的患者转换为地特胰岛素治疗3个月后，糖化血红蛋白（HbA1c）水平分别进一步降低0.2%和0.6%（图1），同时低血糖发生率分别降低7