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1、基质金属蛋白酶-2及其诱导因子在肿瘤发展中作用[摘要]基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)是一大类锌依赖性内肽酶总称,能降解细胞外基质(extracellularmatrix,ECM),参与胚胎发育、白细胞移行、创伤修复、肿瘤发生和发展等多种生理病理过程。该类酶与肿瘤的关系主要表现在介导细胞与细胞、细胞与基质间相互作用,促进瘤细胞移行和血管生成等关键环节。其中MMP-2是基质金属蛋白酶家族的重要成员,它与细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(extracellularmatrixmetalloproteinaseinducer,EMMPRIN)一道,在肿瘤侵袭转
2、移和血管生成过程中发挥了举足轻重的作用。作者主要综述近年MMP-2及其EMMPRIN在肿瘤中的研究进展。［关键词］基质金属蛋白酶-2;细胞外基质金属蛋白酶诱导因子;血管生成;肿瘤;综述［中图分类号］R730.23［文献标识码］A［文章编号］1671-7256(2011)02-0254-03doi：10.3969/j.issn.1671-7256.2011．02.04611MMPs是一组锌离子依赖的内肽酶,最早由Gross等［1］于1962年从蝌蚪尾巴中分离得到,因它可以水解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原蛋白而被命名为间质胶原酶。近年发现,MMPs除了水解细胞外基质还参与生长因子释放、细胞表面分子修饰等众多生
3、理病理活动。MMPs家族至少含有28个成员,这些成员之间在基本结构上具有30％～50％的同源性。根据催化底物的不同将MMPs分为5类：(1)胶原酶,亦称间质胶原酶,包括MMP-1、MMP-3、MMP-8等；(2)明胶酶,包括MMP-2和MMP-9;(3)间质溶解素,催化底物广泛还能激活其他MMPs；(4)膜型基质金属蛋白酶(MT-MMPs),在激活MMP-2中起重要的作用；(5)其他MMPs。除膜型基质金属蛋白酶外,MMPs皆以无活性的前体形式被合成,并以可溶性形式分泌,需要水解成为活性形式。MMPs活性受组织抑制因子(tissueinhibitorofmetalloproteinases,T
4、IMPs)所抑制。1MMP-2的一般特点MMP-2在体内分布广泛,包括间质细胞、内皮细胞和上皮细胞在内的绝大部分细胞均有表达,相对分子质量为72000,亦称为明胶酶A。MMP-2以无活性的前体形式被分泌,经水解后修饰为相对分子质量为62000的活性形式,它可以水解Ⅳ、Ⅴ、Ⅰ、Ⅲ型胶原、层黏联蛋白和弹力蛋白。MMP-14(MT1-MMP)与组织基质金属蛋白酶抑制因子(tissueinhibitorofmetalloproteinase-2,11TIMP-2)协同作用催化MMP-2成为活性形式［2-3］。MMP-2在内皮细胞的激活依赖于“胞膜依赖”的机制,而在成纤维细胞和肿瘤细胞需形成“proMM
5、P-2、TIMP-2和MT1-MMP”三联分子复合体,将pro-MMP-2转化为相对分子质量64000的中间体,然后通过自身激活形成相对分子质量62000的活性形式［4］。2MMP-2与肿瘤进展肿瘤的发展有4个关键节点,即瘤细胞移行、侵袭、转移和血管生成均依赖与微环境间的相互作用,而MMPs则是关键效应分子。MMP-2的作用主要表现在以下几个方面。2.1MMP-2与肿瘤血管生成MMP-2与肿瘤血管生成(angiogenesis)关系密切。形成自身血管系统是肿瘤赖以生存和发展的基础。对于肿瘤血管来说,MMP-2有双向作用。许多肿瘤细胞不仅自身表达MMP-2,尚能诱导临近的成纤维细胞而产生该酶。佛
6、波醇酯处理人脐静脉内皮细胞后,发现培养于胶原上的内皮细胞形成了管状结构,同时检测到MMP-2的激活增多以及MT1-MMP的诱导表达,提示MMP-2及MT1-MMP与血管生成有关［5］。应用阻断性多肽来抑制MMP-2与它的催化底物进行结合,结果显示模型系统中血管生成减少［6］。Itoh等［7］将肿瘤细胞接种于敲除MMP-2基因的小鼠后,发现肿瘤生长缓慢,肿瘤内血管化程度降低。MMP-2促进肿瘤血管生成的机制主要体现在两方面:一是降解局部ECM,为内皮细胞生长腾出空间；二是活化血管生成的关键分子血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)和碱性成纤维
7、细胞生长因子(basic11fibroblastgrowthfactor,bFGF)［8-9］。MMP-2同时又能抑制血管生成,原因是其降解的ECM片段阻止血管新生。这些片段有tumstatin、endostatin、angiostatin和endorepellin等,它们源自Ⅳ、ⅩⅧ型胶原、纤溶酶原和基底膜蛋白多糖(perlecan)的降解［9-10］。2.2MMP-2与肿瘤侵袭MMP-2促进癌
