血液净化新技术及其应用

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血液净化新技术及其应用梅长林解放军肾脏病研究所第二军医大学长征医院肾内科 血液透析腹膜透析连续肾脏替代治疗（CBP）血液灌流血浆置换免疫吸附分子吸附再循环系统（MARS）血脂净化技术常用透析技术 血液透析的发展Abel,1913FirstdialysisofanimalKolff,1945FirstdialysisinhumanTeschan,1950sDailydialysisinKoreanwarSince1960sIHD1980Dailydialysis1983Long3x8hrHD1996SlownocturnalhomeHD1998NocturnalHD2008Short&longnightlyHD?Kramer,1977FirstCRRT(CAVH)1994AutomatedCRRTCRRTorSLEDD? FreseniusMedicalCare–2020(?)生活质量治疗标准发病率死亡率渗透性水质HDF成本效率成本意识质量阶段1995参数阶段生物相容性消毒灭菌性能Kt/V复用透析时间1970生存阶段1945血管通路膜性质透析主题的变化 血液透析面临的窘境在慢性疾病中，血液透析患者死亡率最高，年死亡率达20％，甚至高于癌症的死亡率今天的透析模式、剂量及效果受到质疑每周三次，每次四小时标准血透疗法是否要废弃 Kt/V=1.71±0.11(1.53±0.09)Kt/V=1.32±0.09(1.16±0.08)NEnglJMed,Vol.347,No.25·December19,2002增加透析剂量并不能提高患者的生存率P=0.53 透析时间与死亡率0.400.600.801.001.201.40Relativerisk1.341.191.00<211211-240>240Treatmenttime(min)Saranetal.KidneyInt69:1222-1228,2006 透析时间带来的益处独立于Kt/V1802402102700.851.001.15Kt/V1.201.401.60RelativeRiskTreatmentTime(minutes)Saranetal,KI69,1222-1228(2006) Longerdialysis=longerlife0255075100123456789101112TassinNottingham(p<0.0001)Time(years)Survival(%)NephrolDialTransplan(1999)14:919-922Survivalof452Tassinptsonlongdialysisvs282Nottinghamptsonstandarddialysis1980-1999 近几年来，延长血透时间所带来的益处引起越来越多的关注主要有两种模式：短程每日血透(short“daily”hemodialysis,SDHD)每次治疗1.5-3小时，每周5-7次长时夜间血透(nocturnalhemodialysis,NHD)每次治疗6-10小时，每周3次 短程每日血透NephrolDialTransplant(2008)23:3283–3289 夜间血透能改善贫血常规血透转夜间血透后Hb的变化红系增值情况：A常规血透，B夜间血透，C正常骨髓JAmSocNephrol20:665–671,2009 对钙磷的控制LindsayRMetal,AJKD,2003 改善心脏功能6080100baseline6monthslaterLVmassg/m2夜间血透常规血透JAMA,September19,2007—Vol298,No.11 上海长征医院血液净化中心开展夜间透析的体会 一般情况自2009年2月9日开展夜间长时血透目前共38例患者行NHD达36个月以上男性30例，女性8例年龄26-72岁，平均43.7±12.8岁，中位数年龄42岁透析龄5-217个月，平均77.9±65.1个月我科资料 透析相关参数设定每周透析3次，每次7.5h透析器：旭化成APS-15U（1.5m2）血流量：190~220ml/min透析液流量：300ml/min抗凝：肝素或低分子肝素超滤：0~6L透析液：钠135~143，钾3.0，钙1.25~1.5，碳酸氢根30~35mmol/L血管通路：自体AVF27例，深静脉长期置管5例我科资料 血压变化我科资料 14.9％P<0.016.3％7.3％透析中高血压及低血压32例患者进入NHD前2个月：HD774例次进入NHD后1~3月：HD1206例次进入NHD后4~6月：HD1178例次我科资料24％P<0.019％9.8％ 血常规Hb(g/L)Hct(%)WBC(×109/L)PLT(×109/L)治疗前113.3±19.634.3±6.25.6±1.7177.3±65.21月110.5±15.633.1±4.95.6±1.6188.9±53.63月111.3±18.133.5±5.44.6±0.9165.4±48.56月118.8±15.037.4±5.25.1±1.8160.7±61.6我科资料 肝肾功能Alb(g/L)Bun(mmol/L)Ua(umol/L)Scr(umol/L)ALP(U/L)治疗前40.2±8.124.3±3.6469.2±67.6959.3±166.089.6±47.91月37.4±7.724.2±5.1410.1±104.6778.0±212.53月41.2±4.321.1±4.6357.8±136.6839.2±170.765.4±10.36月42.9±4.120.2±5.8422.3±84.6819.9±297.660±22.3我科资料 血脂Ch(mmol/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)治疗前4.57±1.494.79±3.550.75±0.082.75±0.751月4.35±1.092.93±4.161.01±0.342.08±0.49*3月3.48±0.852.05±1.091.27±0.29*2.04±0.52*我科资料*p<0.05，vsNHD治疗前 溶质清除我科资料p<0.05p<0.011.81.61.41.21.00.80.60.40.20p<0.01p<0.01p<0.01302520151050p<0.01 心脏彩超LVMIE/ALVEF(%)LVFS(%)治疗前114.77±72.730.95±2.0564.0±7.835.2±5.73月107.6±34.00.78±1.5468.7±6.538.5±4.36月99.8±29.0*1.10±1.9570.4±5.540.6±4.0我科资料IVSLVPWEA治疗前治疗后*p<0.05，vsNHD治疗前 生活质量所有患者均能耐受长夜间血透，可持续睡眠2-5小时不等治疗1周后主观感觉改善舒适、轻松感，超滤满意，口中异味消失治疗1月后均感觉精力充沛、体力增加、食欲改善，胸闷、皮肤瘙痒等症状好转治疗2月后4例患者诉睡眠质量改善，仍有2例患者诉NHD时睡眠受影响我科资料 SF-36量表各维度得分p<0.001p<0.05我科资料p<0.001 药物使用：降压药物进入NHD前：2.3±1.1种进入NHD3月：1.9±1.3种进入NHD6月：1.4±1.4种（p<0.05vs治疗前）我科资料*p<0.05，vsNHD治疗前使用降压药患者数不使用降压药患者数治疗前2933月2666月1913*进入NHD前后使用降压药的患者数（n=32） 药物使用：EPO进入NHD前：6800±3787.4U进入NHD3月：6833.3±3807.9U进入NHD6月：3833.3±3840.6U(p<0.05vs治疗前)2例因Hb>140g/L停用EPO至今我科资料 药物使用：降磷药物（碳酸钙）进入NHD前：2.7±0.9g/d进入NHD3月：1.7±1.5g/d（p<0.05vs治疗前）进入NHD6月：0.3±0.9g/d（p<0.01vs治疗前）我科资料*p<0.05，vsNHD治疗前使用降磷药患者数不使用降磷药患者数治疗前2933月19136月527*进入NHD前后使用降磷药的患者数（n=32） 使用活性VD3患者数不使用活性VD3患者数治疗前3203月2666月1319*药物使用：活性维生素D3（罗盖全）进入NHD前：0.30±0.17ug/d进入NHD3月：0.20±0.15ug/d进入NHD6月：0.15±0.21ug/d（p<0.05vs治疗前）我科资料*p<0.05，vsNHD治疗前进入NHD前后使用活性维生素D3的患者数（n=32） 血液透析腹膜透析连续肾脏替代治疗（CBP）血液灌流血浆置换免疫吸附分子吸附再循环系统（MARS）血脂净化技术常用透析技术 腹膜透析3000B.C.人类首次肉眼观察到腹膜20世纪早期腹膜是具有双向通透性的半透膜，腹膜作为一种透析膜进行动物研究1923年Ganter首次在人尝试腹膜透析1940sBoston研究团队基于腹膜透析原理的观察，腹膜透析真正开始应用于临床1950s腹膜透析依然是终末期肾衰竭患者治疗方法的最后选择 1959年Maxwell制成腹腔内使用的无菌腹透液1964年Boen发明腹透液循环系统（单次使用）1968年TenckhoffandSchecter发明带cuff的腹透长期置管，维持性腹透治疗成为现实1975年Popovich提出CAPD的概念：2L×4/日腹膜透析广泛应用腹膜透析 1980年Oreopoulos创办PeritDiaInt杂志1982年LaGreca等Vicenza第一届PD国际会议1984年国际腹膜透析协会成立（ISPD）1987年首个ISPD治疗指南颁布20世纪90年代腹膜透析发展迅速腹膜透析 腹膜透析连续循环腹膜透析（CCPD）CAPD（白天）与IPD（夜间）杂合夜间间断腹膜透析（NIPD）白天干腹（DryDay），夜间IPD潮式腹膜透析（TPD）每次仅更换部分透析液，增加液体与腹膜交换持续液流腹膜透析（CFPD）腹腔内持续腹透液液流，增加尿素清除和超滤由CAPD衍生出了多种治疗模式 图：世界腹膜透析研究相关SCI文献发表数量趋势图PeritDialInt2007;27:173–8 腹膜透析应用现状90年代中期至今，腹膜透析研究热议的主要问题发生了巨大变化20世纪90年代2000年后腹膜透析在高危患者的应用腹透在更多国家的普及和透析效果进一步改善腹膜炎和导管相关问题腹膜Kt/Vurea、残余肾功能和肌酐清除率的重要作用透析充分性和营养腹透早年生存率优于血透患者患者预后及与血透的比较腹膜硬化病理机制研究腹膜随治疗时间的改变新型腹膜透析液配方 新型腹透液配方、药物及基因治疗方法，防治维持性腹透患者腹膜失功腹透充分性评价指标（钠清除率）大分子毒素的清除评价APDvsCAPD在腹透患者治疗的应用降低感染和心血管死亡的策略腹透患者生活质量改善维持性腹膜透析装置微型化佩戴式腹膜透析（WearablePeritonealDialysis）腹膜透析未来展望 佩戴式腹膜透析BloodPurif2007;25:383–8 血液透析腹膜透析连续肾脏替代治疗（CBP）血液灌流血浆置换免疫吸附分子吸附再循环系统（MARS）血脂净化技术常用透析技术 连续肾脏替代治疗1977年Kramer首次将连续性动静脉血液滤过（CAVH）应用于临床1982年美国FDA批准CAVH在ICU应用，CAVHD、SCUF、CAVHDF、CVVH相继衍生1992年Grootendorst提出高容量血液滤过（HVHF）Ronco提出连续性高通量透析（CHFD）1995年美国加利福尼亚州圣地亚哥第一届国际连续性肾脏替代治疗会议1998年Tetta提出连续性血浆滤过吸附（CPFA) CRRT治疗模式 CRRT临床应用重/急症肾脏疾病高钾血症、酸中毒、肺水肿，尿毒症并发症，控制溶质水平，清除过多液体负荷，调节酸碱和电解质平衡多器官支持营养支持、热能、水电解质与酸碱平衡，Sepsis调节细胞因子平衡，ARDS纠正呼吸性酸中毒，防止脑水肿、肝脏支持和解毒，挤压综合征清除内源性毒性物质，肿瘤溶解综合征清除磷和尿酸 开始出现症状？生化/标志物指标？进入ICU？根据AKI分期？目前各项研究对于开始RRT的时机各不相同，未达成一致意见。如何定义“开始时机”？ KDIGO指南对于RRT开始时机的建议当出现危及生命的液体、电解质和酸碱失衡，需紧急进行RRT当决定行RRT时，需评估RRT能解决的临床问题以及实验室指标–不仅仅是BUN和Scr研究推荐采用可重复的指标（如液体过负荷、生化指标、疾病严重度评估）来确定AKI患者开始RRT的时机确定RRT开始的早晚，目的是为了AKI患者临床预后的改善（如死亡率及进入ESRD等） KDIGO指南对于停止RRT时机的建议当不再需要RRT时应及时停止，肾脏自身功能已恢复到满足病人需要，或者是RRT已无治疗目标不建议采用利尿剂改善肾功能，或减少RRT的疗程和频度研究推荐确定AKI病人RRT停止成功与否的临床参数（如肾功能、液体负荷、高分解代谢）需要大型RCT研究来确定AKI患者更加可靠的长期预后（如死亡率，生存质量）的预测因素（包括临床疾病严重度评分、生化指标、治疗设备参数），来帮助进行是否停止治疗的判断 研究类型例数比较死亡率死亡率终点Tolwanietal(2008)单中心RCT200CVVHDF(前稀释)20ml/Kghvs35ml/Kgh56%vs49%（p=ns）出ICU或30天Saudanetal(2006)单中心RCT204CVVHF(1-2.5L/h)vsCVVHDF(1-2.5L/h+1-1.5L/hHD)59%vvs39%（p=0.005）28天Boumanetal(2002)双中心RCT106CVVHF72-96L/天vs24-36L/天（早）vs24-36L/天（晚）26%vs31%vs25%(p=ns)30天Ronconetal(2000)单中心RCT425CVVHF（后稀释法）20ml/Kghvs35ml/kghvs45ml/Kgh41%vs57%vs58%15天CRRT争议之三：剂量各项研究结果不一，没有足够证据显示增加CRRT剂量可以降低死亡率，促进肾功能恢复 RENAL研究ATN研究近年两项大型随机对照大样本研究 DeliveredCRRTDose:BestPracticeWindowKellumandRonco,NatureRevsNephrol2010ATN及Renal研究仅能说明剂量在20～35ml/kg/h之间并没有区别，而范围之外的剂量该如何掌握呢? IVOIRE研究研究CVVH治疗脓毒症AKI强度和剂量问题多中心、随机、对照研究治疗时间为96小时（根据中心的经验讨论而定）预期使死亡率降低15%hIghVOlumeinIntensivecaREstudyCVVH常规剂量组：35ml/kg/h（根据当时最新循证医学）CVVH高剂量组：70ml/kg/h（根据中心经验讨论） 截至2009年12月，已有140人入组前100人根据SOFA、SAPSII和LOD评分预测的死亡率达68%实际的28天和90天死亡率39%和48%组间数据以及最终结果待揭晓实施情况和初步结果 CRRT未来展望CRRT透析治疗方案优化，提高患者生存率（vsIHD）置换液量、治疗时机非肾脏治疗指征（SIRS、MODS、重症坏死性胰腺炎）新型治疗模式进一步临床验证：HVHF、HAHF、RAD、CPFA杂合式肾脏替代治疗（HRRT）：EDD(F)、SLED(F)维持性透析装置微型化：佩戴式人工肾（WearableArtificialKidney） 佩戴式人工肾（WAK） BloodPurif2007;25:377-82佩戴式人工肾模式图 植入式血液滤过导管图：植入式血液滤过导管用于慢性充血性心力衰竭患者液体超滤且无需抗凝ContribNephrol2005;149:334–42 血液透析腹膜透析连续肾脏替代治疗（CBP）血液灌流血浆置换免疫吸附分子吸附再循环系统（MARS）血脂净化技术常用透析技术 血液灌流1948年Muirhead在动物实验发现阴离子和阳离子树脂混合物可吸附尿毒氮、肌酐等毒素1964年Yatzidis首先将未包裹的活性炭血液灌流用于治疗尿毒症和清除药物1966年Chang发现血液灌流较常规血透清除肌酐和尿酸更高1970年Rosenbaum发明了非离子聚苯乙烯交换树脂1972年Chang发明白蛋白火棉胶包裹活性炭主要吸附成分：活性炭、离子交换树脂、非离子型大孔树脂、碳化树脂和阳离子吸附剂 血液灌流应用现状临床应用药物中毒（催眠、安定类神经抑制性药物）农药中毒重金属中毒慢性肾衰竭尿毒症患者体内尿酸、肌酐、中分子量代谢毒物急性肝衰竭或肝性脑病贯序治疗：联合血液透析和连续性血液净化 血液灌流未来进展未来发展方向生物相容性优良的吸附剂开发（BetaSorb：聚苯乙烯树脂）中分子毒素及细胞因子清除吸附与透析原理的结合：连续性血浆滤过吸附（CPFA）和分子吸附再循环系统（MARS）透析液再生系统（SorbentBasedDialysis） 血液透析腹膜透析连续肾脏替代治疗（CBP）血液灌流血浆置换免疫吸附分子吸附再循环系统（MARS）血脂净化技术常用透析技术 血浆置换1914年Abel首次提出血浆分离概念（plasmapheresis）1948年Cohn研制世界第一台离心式血浆分离机1960年Schwab和Fahey首次用于治疗华氏巨球蛋白血症1976年Jones用于清除SLE患者自身抗体和免疫复合物1978年Millward提出膜式血浆分离法相关衍生技术：双重滤过技术（DFPP）、光分离置换法（Photopheresis）、体外免疫吸附 血浆置换临床应用临床应用广泛肾脏疾病：抗GBM疾病、系统性小血管炎、新月体性肾炎、SLE、HUS/TTP、FSGS等神经系统疾病：格林巴利综合征、重症肌无力、多发性硬化等肾移植：高敏受者、ABO血型不相容性活体肾移植、血管性排斥反应、移植肾复发性FSGS等血液系统疾病：ITP、骨髓瘤、冷球蛋白血症等皮肤病：重型药疹、天疱疮、银屑病等脓毒症和MODS；中毒；血脂清除 美国血浆置换协会（ASFA2007）血浆置换临床应用 血浆置换临床应用临床治疗绝对适应证抗肾小球基底膜疾病血栓性血小板减少性紫癜输血后紫癜重症肌无力格林巴利综合征慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根性神经病IgG/IgA型脱髓鞘性多发性神经病 血浆置换研究热点类风湿性关节炎淋巴细胞置换（LCAP）溃疡性结肠炎LCAP和单核细胞置换（GCAP）DFPP治疗慢性丙型肝炎血浆置换治疗扩张性心肌病血浆置换治疗坏疽性脓皮病多粘菌素B柱血浆置换（PMX-DHP）治疗肺纤维化 血液透析腹膜透析连续肾脏替代治疗（CBP）血液灌流血浆置换免疫吸附分子吸附再循环系统（MARS）血脂净化技术常用透析技术 免疫吸附1979年Terman等首次以DNA火棉胶活性炭为免疫吸附剂治疗传统疗法无效的SLE患者1982年Yamazaki等人工合成出类风湿因子受体治疗类风湿性关节炎1992年FDA批准Prosorba蛋白A吸附柱用于治疗ITP以及难治性类风湿性关节炎 免疫吸附临床应用常用免疫吸附剂：葡萄球菌A蛋白（SPA）、抗人免疫球蛋白抗体、补体C1q、合成多肽（乙酰胆碱受体多肽）、疏水性氨基酸、硫酸葡聚糖及多聚阴离子等临床应用领域与血浆置换相似，但选择性吸附分离，治疗针对性更强临床适应证、治疗时机、剂量、不良反应等需更多临床试验资料证实 血液透析腹膜透析连续肾脏替代治疗（CBP）血液灌流血浆置换免疫吸附分子吸附再循环系统（MARS）血脂净化技术常用透析技术 Thankyou