化学药物质量研究的一般内容

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1、化学药物质量研究的一般内容一、前言二、确定质量研究的内容三、方法学研究四、质量研究的阶段性和延续性五、方法的再验证1前言药品技术评价的核心就是：安全、有效和质量可控安全、有效是前提质量可控是保证安全、有效的物质基础；对质量研究各个阶段的实验数据进行汇总综合分析，只有充分结合药学研究的质量研究21.质量研究工作过于简单，不够深入，对制订的质量标准不能给予有效的支持；2.质量研究的内容不够全面、且无针对性（未结合制备工艺和稳定性研究结果），不能全面地反映产品的质量状况；3.机械地认识质量研究工作，照搬其他品种的模式或硬套指导原则，不能反映产品的个性化特点；4.

2、方法学研究工作比较粗糙，很少考虑方法选择地合理性（无不同方法的对比研究）及所用方法的互补性；5方法的验证工作比较盲目，对哪些试验项目的方法需要验证及验证内容的重点不十分清楚，往往漏掉重要的验证内容，使审评人员无法判断方法的可行性；6.我国新药申报分为申请临床研究和申报生产两个阶段，研发者大多仅重视临床前的质量研究工作，而忽视申报生产，以及工业化生产后因规模及其他变化导致产品质量变化的质量研究工作。研发工作中的共性问题3制订科学合理、可行的质量标准的前提是要针对所研发的产品进行全面、系统、深入的质量研究工作。地位及关系：质量研究是质量控制研究的重要组成部分质

3、量控制研究包括：原料药的制备工艺研究、结构确证研究，制剂的处方工艺研究，产品的质量研究和质量标准的制订，以及稳定性研究等整个药学部分的研究。（一）质量研究目的4（二）质量研究的地位及与药学研究其它方面的关系原料药的制备工艺研究与质量研究的关系原料药的制备工艺研究可以为确定质量研究的内容提供信息，因为工艺本身直接提示了质量研究应关注的纯度问题。起始原料、试剂、溶剂和催化剂——杂质路线及反应条件——反应中间体、异构体、副反应产物质量研究的结果可以验证工艺的合理性和可行性5化合物结构和质量研究的关系化合物的结构类型和结构特征可以提示质量研究的方法鉴别方法、检查

4、方法和含量测定等如特征官能团、异构体、晶型、结晶水的鉴别和检查，还可以根据其结构特点，分析可能的降解产物等。质量研究的结果也可以验证其结构的正确性。如含水情况等。（二）质量研究的地位及与药学研究其它方面的关系6剂型、处方工艺和质量研究的关系结合剂型的特点、给药途径和制备工艺确定～透皮制剂——释放度脂质体——粒度、包封率、泄漏率和有机溶剂残留口服固体制剂——溶出度/释放度注射剂——pH、无菌、热原或细菌内毒素等（二）质量研究的地位及与药学研究其它方面的关系7质量标准和质量研究的关系质量标准是质量研究工作的高度总结和概括，是控制产品质量的直接措施，当然质量

5、更取决于GMP，～中的项目能灵敏反映产品质量的变化情况，限度要依据安全性和有效性的研究结果确定。有些项目的限度还要参考稳定性研究结果。质量研究是质量标准建立的基础。（二）质量研究的地位及与药学研究其它方面的关系8稳定性研究和质量研究的关系稳定性研究可以提示质量研究的内容（二）质量研究的地位及与药学研究其它方面的关系9（三）本课程的预期目标质量研究工作要紧紧围绕产品、围绕着试验目的进行，以“需要”和“满足要求”为原则，既要避免“大而全”，又要避免“千篇一律”。质量研究工作贯穿药品研发和生产全过程，而不是研究一次，终身受用，要根据质量变化情况进行相应的质量

6、研究和方法再验证，强化该工作的一贯性。最终目标是提高研发水平，规范申报资料，减少发补。10二、确定质量研究的主要内容（一）、确定质量研究的内容需要考虑的几个方面1、所研制的产品特性2、制备工艺对产品质量的影响3、药品的稳定性4、文献资料111.研制的产品特性原料药一般要考虑其结构特征、理化性质等；如单一光学异构体药物要进行异构体杂质的研究、溶于水的成盐药物要进行酸度研究等。制剂则要考虑不同剂型的特点、临床用法，以及辅料对制剂安全性和有效性的影响；如口服固体制剂要进行溶出度研究、缓释制剂要进行释放度研究、脂质体要进行粒度和包封率等研究，注射剂要进行pH、无菌

7、和热原（或细菌内毒素）研究，眼用制剂中含有防腐剂、注射剂中含有抗氧剂或稳定剂等也要进行研究。122.制备工艺对产品质量的影响原料药在合成过程中所用的起始原料及试剂、合成中间体及副反应产物、以及有机溶剂等对最终产品质量有影响的内容均要进行研究。因制剂的辅料不同、工艺不同产生的对产品质量的影响，以及降解产物等也应进行研究。同时还应对生产规模的变化对产品质量影响的内容进行研究（产生新的杂质或/和原有杂质量的增加等）。133.药品的稳定性确定质量研究内容时还应考虑药品稳定性方面的特点，通常要考虑在储存过程中质量可能的变化的情况。根据产品稳定性的特点设置质量研究的内

8、容，如晶型再储存过程中发生变化，就要对晶型（具有晶型选择性的药物）