化学药物药学研究的一般方法和技术要求

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1、2005年8月化学药物药学研究的一般方法和技术要求湖北省医药工业研究院沈灵佳湖北丽益医药科技有限公司药审中心近期受理的新药申请情况（包括已有国家标准品种）化药中药生物制品合计2004年数目（件）11752407162216445比例（％）712541002005年1～6月数目（件）8474428538513144比例（％）643331002已发布的有关化学药物药学研究的指导原则1、化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则2、化学药物杂质研究的技术指导原则3、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则4、化学药物制剂研究的基本技术指导原则5、化学药物质量控制分析方法验

2、证的技术指导原则6、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则7、化学药物稳定性研究的技术指导原则3技术指导原则的指导思想以《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》为依据借鉴发达国家的技术要求和评价经验EMEA，EuropeanMedicinesAgencyFDA，USFoodandDrugAdministrationICH，TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse结合我国药品研发和

3、生产实际4技术指导原则的目的指导药品研究单位用科学规范的方法开展研究工作5目录一、合成原料药研究和结构确证二、药物制剂研究三、质量研究和质量标准制定四、稳定性研究6一、合成原料药研究和结构确证7研究内容对应的申报资料：№7：药学研究资料综述№8：原料药生产工艺的研究资料及文献资料№9:确证化学结构或者组分的试验资料及文献资料8（一）原料药制备设计路线：可设计多个路线（参考文献如专利等）。走通路线：拿到目标化合物，为结构确证提供样品。选择路线：综合起始原料及中间体来源、反应条件、反应试剂和溶剂、劳动保护和安全性、成本、成品质量等因素，选择合适的合成路线。9（一）原料药

4、制备工艺优化：制定中间体质量控制方法，积累工艺数据，积累后续研究用样品（赶量）中试放大：是实现最终目的——工业化生产的必经之路，确定工艺参数，为制剂中试、稳定性考察等提供原料药。10（二）结构确证申报资料中要求:提供样品的精制方法和纯度检验图谱和数据；对照品的来源；从上市制剂产品中提取的，应提供提取、精制方法。结构确证的一般手段：元素分析、IR、UV、NMR、MS、TG-DSC或DTA、X-ray等。结构解析：是指通过一系列的测定，对所获得的波谱数据进行分析解释，以确证被测试的化合物结构组成的过程。11对照品并非确证结构时所必须的有对照品可能减少我们结构确证研究的工

5、作量及难度一些结构相对复杂或较为特殊的化合物，还要结合运用一些其他手段，如H-Hcosy、H-Ccosy、XRSD、CD、ORD等（二）结构确证12二、药物制剂研究13研究内容对应的是申报资料：№7：药学研究资料综述№8：制剂处方及工艺的研究资料及文献资料№13:原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书14（一）剂型的选择根据药物的理化性质（如在酸中不稳定的药物宜制成肠溶制剂）根据生物学特点（如半衰期很短的药物可考虑缓释制剂）根据临床治疗的需要（如急救药通常选择注射剂）根据患者的用药顺应性（如儿童用药可考虑选择颗粒剂、泡腾片）15处方前研究查阅有关文献资料，对原料药

6、进行必要的测试掌握主药的理化性质，特别要根据原料药的初步稳定性结果或文献资料了解热、湿及光对药物稳定性的影响主药与辅料的相容性试验，确定哪些辅料与主要不存在相互作用（二）处方及工艺研究16相容性试验方法加速降解法按主药：辅料=1：5（或20：1）的比例混合影响因素的试验验（高温、高湿、强光等）纯原料做平行对照试验DSC法17（二）处方及工艺研究处方设计和筛选辅料选择：如片剂一般需要考虑稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等试验设计：正交设计、均匀设计等处方评价：制剂基本性能评价、稳定性评价18几种典型剂型的基本性能评价项目剂型制剂基本性能评价项目片剂胶囊剂颗粒剂注射剂滴眼

7、剂软膏剂性状、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均匀度（小规格）性状、内容物流动性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均匀度（小规格）性状、粒度、流动性（休止角）、溶化性、溶出度或释放度性状、色泽、澄明度、pH、不溶性微粒、渗透压、热源或细菌内毒素、无菌溶液型：性状、可见异物、澄明度、pH、渗透压；混悬型：性状、沉降体积比、再分散性、粒度、pH性状、粒度、稠度或粘度19（二）处方及工艺研究工艺研究与放大工艺重现性研究：制备连续3批的样品，进行全检和质量分析，考察工艺的重现性和稳定性中试放大：取得中试工艺参数，对放大产品全检，进行长期稳定性试验20三、质量研究和质量标