化学药物研究中有关药学方面的技术问题

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1、化学药物研究中有关药学方面的技术问题一、化学药物原料药制备研究的技术要求；二、化学药物制剂研究的技术要求；三、化学药物原料药结构确证研究的技术要求；四、化学药物稳定性研究的技术要求；一．化学药物原料药制备研究的技术要求（一）概述1、原料药的概念：主要指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，用于制造药物制剂的活性成分。2、原料药的管理中国----实行批文号管理，需注册申报。欧美、加拿大等国----采用递交药品主卷（DMF，DrugMasterFile)备案的形式或作为新药申请资料的一部分。药品主

2、卷（DMF，DrugMasterFile)是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料.共分五类:----生产地点、研究设施、操作程序及人员;----原料药、中间体及用于制备它们或药品的物质;----包装材料;----赋形剂、色素、矫味剂、香精或药品中使用的其他物质;----管理部门认可的参考资料;3、原料药制备工艺在药物研发中的地位原料药的制备是药物研发的起始阶段，是药物研发的基础。（1）为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药;（

3、2）为质量研究提供详细的信息;（3）提供符合工业化生产的制备工艺;4.原料药制备工艺技术要求的目的（1）在原料药制备工艺的研究中，要遵循原料药研发的自身规律，强调关注原料药制备全过程的控制，以保证顺利过渡到稳定的工业化生产。（2）提供一个原料药研发的科学思路和理念，指导原料药的制备研究朝着更科学、更合理的方向发展。(二)原料药制备研究的一般过程六个阶段1.确定目标化合物；2.设计合成路线；3.制备目标化合物；4.结构确证；5.工艺优化；6.中试放大研究；（三）原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点主要内容1.

4、合成路线的选择与设计要有依据；2.起始原料、试剂和有机溶剂要有标准;3.合成中间过程要进行控制;4．有机溶媒残留量要进行检测;5.工艺的研究要强调优化与放大;1.合成路线的选择与设计要有依据强调：合理性美国FDA关于原料药制备工艺指导原则要求提供详细的合成路线或制备工艺的主要原因：第一.特定的合成路线与杂质群及特定的固体状态有关；第二.合成路线也为化学结构的确证提供了进一步的线索；（1）主要步骤a.对拟合成的目标化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线；b.对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研

5、究情况、知识产权状况有一个总体的认识；c.对所采用的工艺有一个初步的评价；通过以上研究为药物的评价提供可靠依据。新的化学实体①根据其结构特征，综合考虑：a.起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短;c.收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;确定合理的合成路线。②根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。结构已知的药物通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：a.可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）b.可控性（反应条件是否

6、温和、易控）c.稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）d.先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）e.合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）实例1.头孢类△2异构体母环结构如下：可能的反应机理如下：溶剂季铵化后的比例Ratio△3/△2CH2Cl242/35FreonTF70/9Cl3CCF376/9CH3CHCl236/36CH2Cl333/31Cl3CCl345/17CCl437/42CH3CN47/12ClCH2CH2Cl52/14ClCH=CHCl27/51PhCH343/17

7、CL2CHCH2Cl44/22Cl2=CCl242/2PhCl17/1实例2：仿制的喹诺酮药物：碳酸二乙酯碳酸二甲酯闪点77ºC13ºC毒性对皮肤接触有害成本17.1元/500ml25.1元/250ml原甲酸三乙酯原甲酸三甲酯闪点85ºC60ºC毒性3.2-6.4mg/kg<2.0mg/kg(LD50大鼠口服)对眼睛有强刺激（2）技术评价的重点对工艺路线的分析，说明选择该路线依据和理由a.理论依据b.文献依据c.试验依据强调：合理性（3）申报资料中存在的主要问题①未列出所有可能的合成路线及工艺，对其进行比较

8、选择，仅写出一条路线；②没有对合成路线进行认真的筛选，采用了价格昂贵，来源困难的原材料、试剂、溶剂等致使成本过高；③采用了超低温、高压等苛刻的反应条件，以致无法工业化生产；④参考文献中使用了对环境有较大影响的Ⅰ、Ⅱ类溶剂，申报单位未进行替换溶剂的研究工作；⑤未附有关参考文献的复印件；2、起始原料、试剂和有机溶剂要有标准强调：规范性研究的目的：原料药制备工艺研究的基础；为质量研究提