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1、中华医学遗传学杂志CHINESEJOURNALOFMEDICALGENETICS1999年 第2期--------------------------------------------------------------------------------进行性腓骨肌萎缩症1A型研究进展笪宇威 沈定国 进行性腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth病,CMT),亦称为遗传性运动感觉神经病(hereditarymotorandsensoryneuropathy,HMSN),是神经系统常见的遗传性疾病之一,国外文献报道其发病率在1/2500~1
2、/10000之间[1,2]。其中CMT1是最常见的亚型,其临床特点为:对称性肢体远端肌肉萎缩,慢性进行性力弱及弓形足畸形;电生理特征为运动感觉神经传导速度下降;组织化学可见髓神经纤维的数量减少,节段性脱髓鞘和髓鞘再生,形成典型的“洋葱球”结构。连锁分析证明CMT1是遗传异质性疾病,至少有4个位点。常染色体显性遗传的CMT1A、CMT1B和X连锁的显性CMTX。他们分别定位于17p11.2、1q21.3-23和Xq13,此外,CMT1C尚未定位。CMT1A是CMT1中最常见的类型,也是近年来研究的热点,我们就其分子生物学研究进展及临床应用情况综述如下。1 基
3、因序列重复片段的发现 1989年,Raeymaekers等[3]首次通过连锁分析将CMT1A的基因定位于17p11.2。随后于1991年Lupski等[4]发现在6个大French-AcadianCMT1A家系和1个Ashkenazi犹太人CMT1A家系中,每个受累个体在17p11.2内部存在大的DNA片段的重复(重复是指染色体DNA中某一区段或基因出现双倍拷贝的现象),重复大小约为1.5百万碱基(megabase,Mb),其两翼有长约17~29千碱基(kilobaseKb)的REP重复序列。另一组研究人员[5]通过对12个欧洲CMT1A家系的调查,也同
4、时证明了该重复的存在。在以后的两年中,研究者们发现不同种族人群的CMT1A家系、不相关的CMT1患者及散发的CMT1患者均有这种重复。Wise等[6]用3种不同的方法检测63个不相关的CMT1患者,发现68%的患者有重复;而Hoogendijk等[13]发现10例散发患者中,9例有重复。最近,欧洲进行了一次联合性调查,发现819例不相关CMT1患者中70.7%具有重复[10]。2 PMP22基因是CMT1A的致病基因 DNA重复如何影响CMT1A基因表达而产生CMT1A表型的呢?研究者们曾设想了4种可能性:(1)重复区内1个或多个基因过度表达或称基因的剂
5、量效应。(2)重复连接部位基因中断。(3)1个重复基因的显性突变。(4)在改变基因调节的重复区内基因座位的改变,即位置效应。随后通过以下事实证实了基因剂量效应是CMT1A表型的关键:(1)一些个体具有细胞遗传学上可见的17号染色体整个短臂或近端区域的明显重复。这些个体除了具有CMT1的电生理和临床表型外,还表现为17p三体综合征的特征。重复区域包含CMT1A的DNA重复序列,也包括其近端和远端的序列。(2)CMT1A患者在17p11.2内存在3个拷贝数,而正常人只有两个拷贝。(3)Lupski等[4]发现1例表型严重的纯合子患者,在17p11.2内存在4个
6、拷贝数,其父母均CMT1A杂合子。 在证实CMT1A表型中起重要作用的候选基因中,研究患有震颤病的鼠有很大帮助。等位基因显性震颤鼠(Tr)和半显性震颤鼠(Tr-J)突变的表型与CMT1A个体突变表型很相似,人和鼠都有外周神经的髓磷质缺陷,包围外周神经的“葱球”结构和神经冲动传导障碍。1992年,研究者报道了Tr及Tr-J鼠突变体的PMP22基因的2个点突变,位于鼠基因组11号染色体上,与人17号染色体具有同源性,以后很快证实PMP22基因包含在CMT1A重复区中。 PMP22的可能致病作用是通过研究一个荷兰CMT1A家系连锁分析证明[7],致病基因位于
7、17p,但未检测到重复,而来自该家系的患者具有与Tr-J鼠相同的PMP22突变。Roa等[8]对32个不相关的无重复的CMT1患者进行PMP22编码区突变检测,发现1例10岁男孩PMP22基因在公认的跨膜区发生突变,分析其家庭成员,发现该突变是自发的。具有突变或重复的患者临床表现相似。因此,得出结论:PMP22基因是CMT1A的致病基因,点突变或重复均能导致CMT1表型。 PMP22基因编码膜相关髓鞘蛋白,其分子量为21824U(22kDa)。PMP22基因产物包括4个公认的跨膜区域,位于周围神经髓鞘致密部分。Yoshikawa等[9]分析5个家系CMT
8、1A患者活检腓肠神经的PMP22mRNA表达,发现5例患者的PMP
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