β3肾上腺素能受体基因多态性研究进展

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1、β3肾上腺素能受体基因多态性研究进展【关键词】肾上腺【关键词】β3肾上腺素能受体；基因；肥胖；糖尿病肥胖己被认为是影响人类健康和生存质量的一种主要慢性疾病，其受到遗传和环境因素的共同影响。β3肾上腺素能受体(β3-adrenergicreceptor，β3-AR)是一种G蛋白耦联的膜表面受体，具有调节脂肪分解和能量消耗的重要作用［１］。β3肾上腺素能受体基因第64位密码子点突变可致机体内脂肪分解下降、生热作用减弱，而成为肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病的病因之一。本文就β3肾上腺素能受体近年来的有关研究进展作一综述。1β3肾上腺素能受体基因的特性与功能1989年Emori

2、ne等［２］首先从人体脂肪细胞中获得了β3肾上腺素能受体的克隆，并提出了该受体的概念。目前已经在7个种属（人、恒河猴、奶牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗）中克隆并测序出了β3受体［３］，仓鼠和猪中进行了部分测序，研究较多的是人和鼠。β3肾上腺素能受体属于G蛋白耦联受体超家族的成员，其克隆基因编码氨基酸长度，人类为408个，大鼠和小鼠均为400个。人和鼠的β3肾上腺素能受体基因均位于8号染色体，其中人的位于8q11-q12，鼠的位于8A2-Ａ4，与β1、β2受体基因不同的是，人与鼠的β3受体基因结构中均含有内含子。人β3肾上腺素能受体基因包括两个外显子和一个内含子，小鼠的β3肾

3、上腺素能受体基因结构有3个外显子和2个内含子。β93肾上腺素能受体是横跨细胞膜7次的鸟嘌呤核苷酸蛋白质，有7个α-螺旋跨膜区构成6个环，细胞膜内外各有3个，细胞膜外氨基酸N端区的糖基化构成了儿茶酚胺的结合位点，而细胞膜内氨基酸C端区可能为蛋白激酶磷酸化的部位，该位置可能与β3肾上腺素能受体的脱敏作用有关［４］。β3受体mRNA组织分布具有明显的种属特异性，在啮齿动物，mRNA表达的主要位点在棕色和白色脂肪组织，β3受体mRNA也在脑、胃、小肠、大肠、胆囊、膀胱和前列腺中检测出。人的β3受体主要表达在脂肪细胞，尤其在内脏脂肪细胞。儿茶酚胺与β3受体结合后，与之耦联的G蛋

4、白上的腺苷酸环化酶被激活，cAMP合成增加，cAMP作为第二信使使蛋白激酶磷酸化产生生物效应，如脂肪细胞和骨骼肌的分解以及脂肪酸向门静脉的运输，同时产生热量调节基础代谢率。1995年Walston等首次在印度Pima人中发现β3-AR基因存在错义突变，β3-AR基因在细胞内侧第一个氨基酸环处位于外显子190位核苷酸的胸腺嘧啶核苷酸(T)被胞嘧啶核苷酸(C)所代替，引起64位上的色氨酸密码子(TGG)被精氨酸密码子(CGG)置换，引起该基因变异，形成Trp64Arg等位基因导致β3-AR活性下降。一项日本的调查显示β93-AR基因错义突变导致静息代谢率每天减少200kC

5、al［５～７］，而且此突变与肥胖、产热功能异常、X综合征(腹型肥胖、高血糖、胰岛素抵抗和高血压)、随年龄增长的体重增加和糖尿病早发有关。该基因突变可能是内脏型肥胖和胰岛素抵抗综合征的遗传标志。不同的种族基因突变频率不同，阿拉斯加爱斯基摩人［８］和印度Pima人［４］有较高的Trp64Arg突变率，分别为0．38和0．3l，其次是日本人，突变率为0．21［９］，是高加索人的2~3倍［５～７］。最近有学者在鳟鱼身上发现了β3-AR的两个亚型，β3a-AR主要分布在鱼鳃和心脏，另外一种亚型β3b-AR主要在红细胞膜，控制红细胞膜上Na+／K+交换器活性，提示β3-AR亚型在

6、脊椎动物中新的作用［１０］。2β3-AR与肥胖和胰岛素抵抗的关系β3-AR主要分布于脂肪组织，其介导的生物学效应主要是脂肪分解和能量消耗，β3-AR基因变异造成活性下降，可降低内脏脂肪分解和能量产生，这可能是体重较快增加和基础代谢率降低的主要原因，表明肥胖与β3-AR基因突变有关。与野生型相比，携带β3-ARTrp64Arg基因者在脂肪细胞中对儿茶酚胺刺激产生的cAMP明显减少［１１］，因此导致脂解作用减弱，由此通过减少产热和基础能量消耗使体重增加，已证实β3-AR主要在成人内脏脂肪细胞中表达，因而推断β3-ARTrp64Arg主要因增加内脏脂肪导致体重上升。遗传性肥

7、胖的ob／ob小鼠β3-ARmRNA水平降低，瘦素治疗恢复了β3-AR的表达［１２］，以高营养饲料制备肥胖大鼠模型，可明显抑制腹膜后脂肪组织中β3-AR基因的mRNA表达，与遗传性肥胖模型如ob／ob小鼠研究中所观察到的结论一致，提示β3-AR基因表达下调与肥胖发生关系密切。另外β3-AR表达的选择性改变可能在肥胖中起一定作用。Arashiro等［１３］用PCR-RFLP方法测定了105例日本肥胖儿童的基因变异，结果显示携带Trp64Arg突变基因的肥胖男孩BMI较高而血HDLapoAI和apoAⅡ水平较低，但在肥胖女孩中没有显著差异，β93-AR基