新生儿缺氧缺血性脑病 课件

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新生儿缺氧缺血性脑病安徽省宿州市立医院儿科一病区朱峰 一、概述 HIE是围产期新生儿因缺氧缺血引起的脑部病变，严重者在新生儿早期死亡或造成不可逆的脑损害，如智能低下、脑性瘫痪和癫痫等。据Premer(1999)报告：HIE发生在4/1000活产新生儿，0.3/1000活产新生儿有明显神经系统后遗症，HIE中20%～30%有永久性脑损害国内尚无此方面的完整资料，各家报道死亡和伤残率仍在10%～30%。 有关HIE实验、临床研究及诊断与治疗规范仍是当前新生儿界关注的热点。值得重视的是应该：强调预防，重视预防宫内窒息，规范、合理的窒息复苏使HIE发生率下降。 HIE80%由围产缺氧（宫内窘迫、生后窒息）引起据Volpe报道不同时间缺氧的比例又分别是：生前20%分娩时35%分娩时和生前35%生后10%VolpeJJNeurologyoftheNewborn2001 二、病理生理 新生儿窒息时病理生理变化血液动力学变化细胞分子生物学变化 脑血流自动调节功能丧失出血缺血窒息缺氧血压升高血压降低 缺氧与脑血流的关系缺氧血流重新分布血压短暂脑血流量PO2PCO2脑血流自动调节受损血压脑血流量缺血性脑损伤 缺氧缺血时血液动力学变化窒息早期的“髙灌注”窒息晚期的“低灌注”窒息后的第二次“髙灌注” 缺氧缺血性脑损伤发病机制的4个阶段脑能量减少和细胞膜去极化兴奋性神经递质释放增加和神经原损伤再灌注损伤不可逆的细胞死亡 1.脑能量减少和膜去极化阶段缺氧/缺血ATP钠泵衰竭钙泵衰竭Na＋内流Ca2＋内流细胞内Na＋细胞外K＋细胞内Ca2＋细胞内Cl－、H2O膜去极化细胞毒性脑水肿谷氨酸释放 2.兴奋性氨基酸释放与神经原损伤阶段脑缺氧缺血ATP细胞外K＋膜去极化谷氨酸释放谷氨酸回摄受损细胞外谷氨酸大量堆积非NMDA受体激活NMDA受体激活Na＋内流Ca2＋内流细胞毒性脑水肿细胞损伤坏死氧自由基 细胞内Ca2＋激活磷脂酶核酸酶蛋白酶花生四烯酸膜磷脂核酸分解黄嘌呤脱氢酶氧化酶再灌注环氧化酶破坏再灌注脂氧化酶血栓素白三烯次黄嘌呤＋O2黄嘌呤＋O2血栓形成吸引白细胞细胞损伤刺激溶酶体或死亡无再流3.再灌注损伤阶段 4.不可逆细胞死亡阶段凋亡生理性或病理性，可逆迟发性神经原死亡细胞膜、细胞器完整，染色质固缩，胞浆浓缩被临近巨噬细胞吞噬，形成凋亡小体无炎症反应需能量，主动过程坏死病理性，不可逆原发性神经原死亡细胞肿胀，细胞器破坏、染色质降介细胞破裂不被巨噬细胞吞噬有炎症反应被动过程，不需能量 神经病理选择性神经元坏死矢状旁区损伤局灶或多灶性脑坏死，包括梗塞脑室周围白质软化（PVL），多见于早产儿足月儿 足月儿（含>35周）1.皮质及皮质下白质坏死软化多囊、层状孔脑2.边缘区（分水岭）梗死疤痕性脑回3.基底核改变大理石样纹状体过度髓鞘化、脱髓鞘变化锥体外系脑瘫4.合并颅内出血：SAH、IPH、IVH 早产儿（<35周）1.侧脑室旁室管膜下室管膜下/生发层基质脑室内出血(PVH/IVH)2.脑室周围白质软化空洞脑(PVL) 三、诊断 从20世纪90年代后HIE诊疗在国内已成为热点,儿科学会新生儿学组在1989年济南及1996年杭州会议分别制定及修订HIE诊断依据和分度,积极推动HIE的科研、临床工作。但某些地区和某些单位存在诊断过宽、诊断不结合临床和过分依赖CT的问题，应引起影像科、儿科及产科医师的重视低Apgar评分和/或CT图像的低密度成了HIE的“代言人” 诊断HIE主要依靠临床，需要严格按照重新修订的临床诊断依据及分度标准,要强调宫内缺氧的异常产科病史、严重宫内窘迫、生后窒息尤其是重症窒息及生后严重心肺疾患的病史结合生后神经系统症状来诊断和分度。但是，更要避免过严的倾向，以免漏诊 新修订的HIE临床诊断依据2004年11月新生儿学组在全国新生儿HIE学术研讨会（长沙）上修定的。中国当代儿科杂志,2005，7：79～98.中华儿科杂志，2005，43：584. 一、临床表现是诊断HIE的主要依据，需同时具备以下4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例。 251.有明确的可导致胎儿宫内窒息的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现(胎心＜100次/min，持续5分钟以上；和/或羊水III度污染)或者在分娩过程中有明显窒息史2.出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟≤3分，并延续至5分钟时仍≤5分；和/或出生时脐动脉血气pH≤7.00 263.出生后24小时内出现神经系统表现，如意识改变(过度兴奋、嗜睡、昏迷)，肌张力改变(增高或减弱)，原始反射异常(吸吮、拥抱反射减弱或消失)，惊厥，脑干征状(呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失)和前囟张力增高；4.排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。 二、辅助检查协助临床了解HIE时脑功能和结构的变化，可作为估计预后的参考，但不作为诊断的必备条件。27 281.脑电图：在生后1周内检查。脑电图异常程度与临床分度基本一致，表现为脑电活动延迟(落后于实际胎龄)，背景活动异常(以低电压和爆发抑制为主)。有条件时，可在出生早期进行振幅整合脑电图(aEEG)连续监测，与常规脑电图相比，具有经济、简便、有效和可连续监测等优点。 2.Ｂ超：HIE早期检查（72小时内），有助于了解脑水肿，脑室内出血、基底节、丘脑损伤和脑动脉梗塞等病变类型 3.CT：生命体征稳定后检查，生后4-7天为宜，有病变者3-4周复查，要排除新生儿脑发育过程中正常的低密度现象早产儿3~12日扫描不能明确脑损害的存在，需要纠正年龄40周时评估不同胎龄的新生儿在脑CT中可存在与发育有关的低密度现象：1.不成熟脑含水量高2.早产儿脑髓质化不完全3.缺乏髓鞘形成这些低密度区是一个正常的发育过程而非脑水肿表现 ４.MRI：对病变性质和程度评价优于ＣＴ，对矢状旁区和基底节损伤的诊断尤为敏感。多层面成像，分辨率高，无放射性损害，但所需时间长、噪音大、费用高常规检查：Ｔ１加权，脑水肿表现为弥漫性高信号伴脑室变窄，基底节丘脑损伤表现为双侧对称性高信号，脑梗塞表现为相应动脉供血区低信号，矢状旁区损伤时皮层高信号，皮层下白质低信号弥散成像（DWI）：对缺血诊断更敏感，需时短，损伤第一天即可发现异常信号 影像学在HIE的辅助诊断价值 33.三、临床分度HIE的神经症状在出生后是变化的，症状可逐渐加重，一般于72小时达高峰，过后逐渐好转。临床应对出生3天内的新生儿神经症状进行仔细的动态观察，并给予分度。 美国妇产科学会（ACOG）和美国儿科学会（AAP）的诊断标准（1996年）同时具备以下四项1出生时脐动脉血pH＜72Apgar评分0-3分持续5分钟以上3意识、肌张力、反射改变和惊厥等中枢神经系统症状体征4生后短期内出现多脏器（心血管、胃肠、肺、血液或肾脏）功能障碍 四、治疗 强调基础（综合）治疗强调早期治疗重度患儿需要足够疗程 基础（综合）治疗主要是维持机体内环境稳定维持各器官功能正常保证已损伤的神经细胞代谢逐渐恢复 39三支持维持充分通气及时纠正低氧血症及高碳酸血症维持心率、血压在正常范围以避免影响心输出量和脑灌注量维持正常血糖及电解质平衡 40三支持机械通气1过度通气会加重神经元损害，由于：（1）减少脑血流，降低颅内压（2）脑低灌注和低血压2应避免自发低通气形成的高碳酸血症，因可导致脑容量的增加HIE应监测PaCO2,维持35mmHg为宜 41三支持多巴胺(Dopamine)对HIE足月儿保护作用HIE患儿心输出量和低血压显著影响病死率和其他合并症的产生多巴胺vs对照组其他正性肌力作用差异无显著性证据不足Hunt&Osborn.CochraneReview2003 42三支持多巴胺使用指征1心音低钝，心率<100~120次/分2皮肤脸色苍白，肢端发凉3毛细血管再充盈时间：前胸>3秒4脉弱，血压正常或下降用量：心肌损害：5µg/kg·min，持续静脉滴注，休克：10~15µg/kg·min 43三支持维持血糖在正常偏高水平葡萄糖摄入量为10~12g/kg·d,输入速率5mg/kg·min,使血糖维持在正常范围的高值5.2mmol/L(90mg/dl)左右要求入院3天内应有血糖定时监测，及时调整输糖速率，避免低血糖的产生此外还需要监测血钠、钙、钾等 两对症控制惊厥：首选苯巴比妥控制脑水肿：早期使用甘露醇 45两对症苯巴比妥钠为惊厥的首选药物静脉注射后1/2~6h达高峰，<7天新生儿，半衰期12h,血浓度10~30µg/ml用法：负荷量15~20mg/kg静脉注射，持续惊厥者在30分钟内可追加两次5mg/kg,总量可达30mg/kg维持量5mg/kg·d分两次静脉，一般使用5天 46两对症20%甘露醇早期使用Levene提出在生后2小时前早期使用较以后治疗可产生较好的神经系统预后,但缺氧存在血管渗透性增加时,甘露醇的注入可增加颅内水含量更使颅内压增高,因此剂量不宜过大用法:0.5g/kg·次，开始4~6一次,逐渐减量，根据病情使用3~5天左右 HIE治疗现状中存在的争议钠洛酮激素 以往的观点是“三支持，三对症”用纳络酮控制和缓解脑干症状，便是其中的“对症”之一，但是现在对其应用有争议 49纳络酮应用指征：1.深昏迷HIE患儿2.明显的中枢性呼吸衰竭：呼吸节律不整、呼吸减慢或暂停3.有脑干受损症状4.心音低钝、心率减慢、面色苍白、肢端发凉及CR延长等循环功能不良剂量：每次0.1mg/kg，2次/日x5天，VI病情稳定后可用10µg/kg·h维持 50糖皮质激素使用问题激素在脑创伤或缺氧缺血损害治疗中是无效的。在未成熟动物实验研究中已显示与对照组比较，小剂量地塞米松(4mg/kg)不能减轻脑损害的程度，而大剂量(40mg/kg)却增加死率给窒息新生儿静脉注射地塞米松4mg并不改善脑灌注压结论：不宜使用但是，有人认为他可以降低颅高压，所以本人认为重度脑病时激素可以应用 缺氧缺血性脑损伤的防治展望亚低温疗法寻找阻断缺氧缺血性瀑布的神经保护药物高压氧神经营养因子基因治疗干细胞移植 亚低温定义:人工诱导将体温下降2-6℃，以达到治疗目的发展历史50s，Miller、Westin，治疗新生儿窒息近十年，实验研究，亚低温脑保护成人临床，颅脑外伤、中风新生儿临床，多中心临床试验 亚低温临床研究国内外现状Gunn、Thoresen主持，新西兰、英国、美国、加拿大等25个围产儿中心，选择性头部降温（1999.7～2002.1；随访18个月Eicher、Sankaran主持，美国、加拿大等7个中心，全身降温（1998.1～2001.12；随访12个月）复旦大学儿科医院主持，13省市16家医院，选择性头部降温（2002，5～现在） 亚低温的神经保护机制降低脑细胞代谢：脑温下降1oC，脑代谢率降低5-7%降低细胞毒素的大量聚集抗细胞凋亡 亚低温脑保护作用关键问题亚低温起始时间－时间窗：0～6H亚低温持续时间－疗程：72H亚低温降温的幅度：34℃降温方式－头部、全身 亚低温程度：34℃温度越低，对脑损伤保护作用越好,对机体各脏器的影响越大。体温降至29℃，无神经保护作用，与血粘滞度增加、心输出率降低有关脑保护和副作用之间存在一个清楚的界限温度采用的温度应综合考虑脑保护作用和低体温不良反应 低温对各脏器功能影响心功能不全、低血压,低氧状态下，低体温可诱导肺动脉高压肾功能影响，影响肾血流动力学、寒冷性多尿血液系统影响体温下降1℃，血粘滞度上升2％循环衰竭和DIC肺出血、NEC 降温方法选择性头部降温全身降温头部＋全身降温 59复旦进行了选择性头部降温的实验复旦大学儿科医院对选择性头部降温治疗新生儿HIE的初步疗效及安全性评价：采用计算机自动控制降温帽水温，维持鼻咽温度为34.00.2oC持续72h对照组36~37.5oC。结果显示：对HIE具有神经保护和凋亡抑制作用,体温维持34.5o以上是安全的周文浩,邵肖梅,等.中华儿科杂志,2001,39：198-201. 60复旦进行了选择性头部降温的实验邵肖梅又组织选择性亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤临床疗效和安全性观察的多中心研究，共有16家医院参与，共收集206例,已完成131例（包括死亡及完成18月随访者）取得初步效果初步结果低温组%对照组%P病死率18.129.90.093伤残率18.433.30.18总预后不良率25.241.80.021 缺氧缺血性脑损伤的可能保护途径损伤机制保护机制药物氧自由基黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇抗氧化剂VIT-E、SOD、CAT自由基清除剂21-氨基类固醇（U-74006F）铁螯合剂去铁胺Ca++内流阻滞剂氟桂嗪、尼莫地平、MgSO4兴奋性氨基酸抑制释放氯苯氨丁酸受体阻滞剂MgSO4、MK-801、氯胺酮、美沙芬NONOS抑制剂L-NANE、L-NMMAPAF受体拮抗剂银杏叶制剂 高压氧降低HIE病死率临床疗效中文文献的系统综述BMJ，2006，333；374英国医学杂志中文版，2006，9：212 高压氧降低HIE神经后遗症临床疗效中文文献的系统综述BMJ，2006，333；374英国医学杂志中文版，2006，9：212 目前国内高压氧的开展情况四年前开始流行湖南湘雅搞的最好，他们相继开展了数期培训班，各地也都买了婴儿高压氧仓但是，由于家长很难坚持疗程、风险大、利润小等多方面的原因，目前多数已被搁置 65神经营养因子(BDNF)体外实验能促进运动神经元的存活，能复苏神经元自然发生的凋亡，还能复苏轴突变性的啮齿类动物的运动神经元大鼠脑室内持续注射BDNF0.06mg/h能阻止脑缺血后的海马CA1区神经元凋亡KiprianovaI.JNeuroseRes,1999,56:21 66神经节苷酯(gangliosideGM1)GM1是神经细胞的组成成分，对神经细胞的发育和再生起着重要的作用。其作用机理与HIE的发病机理相吻合：（1）减轻脑水肿（2）抑制兴奋性氨基酸的神经毒性作用（3）减少钙内流（4）改善线粒体呼吸，改善能量代谢（5）有抑制凋亡的作用几年来国内已用于新生儿中、重度HIE治疗，治疗剂量：一般为每日每次20mg静脉滴注，10~14天为一疗程 67GM1神经细胞凋亡与HIBD的发病过程；与迟发性细胞死亡密切有关；脑缺血后边缘区也以凋亡细胞为主,与梗死区的扩大关系密切；GM1能减少神经细胞凋亡等已被大家所认识。有关文献：HillIE,etal.BrainRes,1995,676:398-403.BeilharzEJ,etal.MolBrainRes,1995,29:1-14.LiY,etal.Stroke,1955,26:1525-1257.RyuBr,etal.JPhamacolExpTher,1999,290:811-816. 68基因治疗基因凋控能很大程度上决定凋亡发生和进展，对调节基因进行有效地控制可能会改变凋亡的病理进程Bcl-2和Bcl-XL为凋亡抑制基因c-myc和P53为凋亡促进基因 69基因治疗Parsadanian用过度表达的Bcl-XL对7日龄转基因新生大鼠进行缺血缺氧实验其结果与野生型鼠相比，发现在皮质、海马及纹状体的凋亡细胞分别减少38.5%、39.0%和61.5%ParsadanianAL,etal.JNeurose1998,18:1009. 70神经干细胞移植近年来神经干细胞（neuralstemcells,NSCS）移植治疗缺血缺氧性脑损伤的实验研究已见报道，特别在成年动物神经干细胞移植的研究已有较长时间，并取得成绩。KleinC等以“神经干细胞，是祖代或万灵药？为题评论和复习有关方面的内容。KleinC,FishellG.Neuralstemcells:progenitorsorpanacea?DevNeurosci,2004,26:82-92. 71神经干细胞移植我国栾佐等采用自然流产孕12周的人脑经培养后获得生长旺盛的神经干细胞球,经脑室内注入,移植一周后,可见大量移植细胞从脑室沿胼胝体、外囊向外迁移并到达损伤区,损伤侧额叶皮层、海马纹状体、颞叶皮层及对侧皮层亦可见少许移植细胞。行免疫组化双染可见植入细胞均已分化,移行至不同区域的移植细胞依区域的不同分化为不同类型的神经细胞，形态与宿主细胞相似。 72神经干细胞移植移行至皮层的移植细胞85%分化为皮层锥体神经元,移行至海马的分化为海马颗粒细胞，而位于移行区的则60%分化为星形胶质细胞。并观察到损伤后3天为移植时间最好，脑室作为移植途径比海马好栾佐，等.新生鼠缺氧缺血性脑损伤后不同途径人神经干细胞移植的实验研究.中华儿科杂志，2005，43（8）：576-579. 73神经干细胞移植损伤时内源性神经干细胞（NSCs）从脑室沿胼胝体、外囊向外迁移到损伤区修复损伤，而外源性NSCs在宿主体内是在内源性NSCs的引导下完成迁移的.Satoshi等相关实验观察到损伤对侧脑室移植后移植细胞能迁移至全脑，并到达损伤区。SatoshiOS，JamesEG.JNeurosci，2003,23:4240-4250. 74新生儿期后治疗为防止产生神经系统后遗症，有下列情况者需进行新生儿期后治疗：1.治疗至15~28天神经症状仍未消失；2.NBNA15~28天仍<35分，脑电图仍有异常波形；3.生后1个月复查CT、B超或MRI有脑软化、梗塞、基底节及脑萎缩等病变4.第2、3月时不能直立抬头、手不灵活、不会握物、足尖着地、肌张力异常及膝反射亢进、踝阵挛阳性等异常体征 75新生儿期后治疗治疗方法脑活素5ml或GM120mg，qd,静脉滴注复方丹参4~6ml，qd,静脉滴注每月连用10天，根据病情2~3个月酌情停用，同时必须进行早期干预功能强化训练韩玉昆，许植之，虞人杰主编.新生儿缺氧缺血性脑病.第1版.北京：人民卫生出版社，2000.249-251. 治疗总结新生儿窒息缺氧可引起多器官系统损害注意所用药物对肝、肾损害在肝、肾功能受损时，药代动力学改变除神经系统外，要监测其他脏器功能严重窒息患儿要防治多器官系统损害 谢谢