瑞芬太尼产生超敏现象的机制与防治论文

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1、瑞芬太尼产生超敏现象的机制与防治论文一、超敏现象阿片类药物是治疗中重度疼痛的主要药物，近年来在动物实验和临床中均发现与超敏现象有关，即使用了阿片类药物后，对有害刺激的敏感性增高，这一现象在使用短效阿片类药物如瑞芬太尼后更加明显。临床上超敏现象可表现为痛觉超敏(hyperalgesia)，即痛阈降低，手术后伤口的疼痛更加剧烈，也可表现为疼痛异常(allodynia).freelin在腹部大手术使用后，术后2hVAS与对照组相比有明显差异（40mm，对照组为13mm）。Hood在10例志愿者的研究中，给予局部辣椒素和间断热刺激，瑞芬太尼靶控输注（3.1±1.2ng/ml）时减

2、轻，在瑞芬太尼停药4h后，超敏区域扩大到原来的180±47％和180±86％。Derroder的研究提示瑞芬太尼使用后超敏主要发生在术后24h内。与舒芬太尼相比，舒芬太尼对术中应激的抑制和术后早期镇痛的连贯性更好，无须另外处理，也不影响拔管和复苏时间。尽管对于瑞芬太尼使用后超敏的发生时间和持续时间，各家报道不同，这可能主要是由于存在个体差异，及与手术刺激和机体反应性有密切关系。McCartney分析了MEDLINE（1996-2003）和EMBASE(1985-2003)的相关资料，发现67％符合入选标准的文献报道NMDA-受体拮抗剂氯胺酮超过临床作用时间后仍有显著的预防

3、性镇痛效应。Joly等证明，术中大剂量瑞芬太尼（5mg/kg/min）的使用会激发术后痛觉超敏敏，如果合用低剂量氯胺酮可以防止超敏敏的发生，并减少术后吗啡用量，这也说明NMDA受体系统在疼痛易化过程中发挥重要调控作用。Guntz的动物实验表明，瑞芬太尼不能直接激活NMDA受体，且NMDA受体激活可被μ受体阻滞剂纳络酮所拮抗，证明瑞芬太尼使用后诱导的NMDA受体激活主要通过一条μ受体调节的通路来实现的。Benrath在大鼠中的实验证实低剂量氯胺酮可阻止痛觉传导通路的长时间增强效应，减少中枢敏化；而大剂量阿片药物可显著降低C纤维诱发电位。二者合用，在机理方面可相互补充，发挥围

4、术期疼痛管理的最好效果。中枢神经系统最广泛存在的兴奋性递质是兴奋性氨基酸(EAA)递质，其受体可分为NMDA和非NMDA受体两大类。NMDA受体广泛存在于中枢和外周神经系统。该受体是谷氨酸受体的一个亚型，是一种既受电压门控也受配体门控的双重门控通道。氯胺酮为非竞争性NMDA受体拮抗剂，主要是当受体处于活化状态下结合于受体门控性通道的苯环己哌啶(PCP)位点。氯胺酮拮抗NMDA受体的作用可能包括两个方面：氯胺酮与开放的通道结合后降低平均开放时间；通过变构效应减少通道开放的频率。Celerier观察到一氧化氮合酶基因敲除或该基因突变的小鼠，瑞芬太尼使用后诱导的超敏较野生型小鼠

5、明显减弱。此结果提示一氧化氮合酶系统存术后急性疼痛和阿片诱导性超敏的发生过程中有促进作用，并将一氧化氮合酶系统和NMDA系统联系了起来。另外，神经生化学结果证实，脑缺血再灌术可引起小鼠海马NMDA受体活性的升高及NOS活性显著持续升高，提示脑缺血再灌术可导致NMDA受体通道开放，从而介导了兴奋性神经毒损伤；并引起NOS活性升高、NO过量牛成。从而引起神经元损伤。外周的伤害性刺激首先会刺激突触前膜的NMDA的释放，突触后膜摄取增多，刺激NMDA受体兴奋，促进NMDA受体通道开放；同时，吗啡类可激活MOR的表达，进一步激活磷脂酶C，PKC活性增强，PKC从胞浆向胞膜转移，使N

6、MDA受体磷酸化，NMDA受体被Mg2+呈电压依赖式地阻断作用解除，NMDA受体兴奋，产生一种慢的兴奋性突触后电位(EPSP)，也激活了NMDA通道的大量开放。NMDA通道开放可促进大量Ca2+内流，钙和钙调蛋白共同作用于一氧化氮合酶(NOS)，使L-精氨酸分解，产生N0。N0弥散到胞外产生毒性作用。NOS为Ca2+／钙调蛋白依赖酶，Ca2+浓度升高时可激活，其抑制剂能抑制阿片耐受性，即可以防止超敏。NMDA受体也能激活NOS酶，NO产生增加，而NO又促进了NMDA受体活性，是一个正反馈过程。氯胺酮可以抑制NOS，阻断这种反应，这也可能是氯胺酮对抗瑞芬太尼使用后超敏的机制

7、之一。Koppert等研究中验证了瑞芬太尼(0.05,.freelg/kg/min)停药后疼痛增加的频率和强度与小剂量纳洛酮(0.01mg/kg)诱发的超敏相类似，证明瑞芬太尼停药后超敏与μ受体有密切关系。其机理可能是外源性阿片物质与内源性阿片物质快速失平衡，内源性阿片物质受抑制，阿片受体快速耐受，或有害物质进入脊髓，激发了疼痛作用正调控，影响了中枢和脊髓对镇痛的协同作用。Dirks的实验假设术后伤口的痛觉超敏和实验产生的热诱导超敏存在相同机制，随后以瑞芬太尼在这两种情况下的使用，证实瑞芬太尼术后的超敏与脊髓背角神经元的敏感化