资源描述：
《整合素连接激酶及肺纤维化探究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、整合素连接激酶及肺纤维化探究进展作者单位：421000衡阳，南华大学附属第二医院�通讯作者：何振华肺间质纤维化(pulmonaryinterstitialfibrosis，PF)是一种原因不明、发病机制尚不清楚并且缺乏确实有效治疗手段的致命性弥漫性肺间质疾病。其病理过程包括肺组织的炎性损伤、组织结构破坏及随后发生肺间质细胞积聚的组织修复过程。在这一过程中，肺炎症细胞、肺泡上皮细胞、和肺间质细胞都可以分泌细胞因子、炎性介质等生物活性物质，从而促进成纤维细胞的迁移和增生以及间质胶原的增生，亦可以增加肺上皮细胞间质转化((epithelial�mesenchymaltr
2、ansition,EMT)的形成和积累［1］。�整合素连接激酶(integrin�linkedkinase，ILK)是一种新发现的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,ILK能在哺乳动物绝大多数细胞和组织中表达,特别是在心肌和骨骼肌中表达量高。�1整合素连接激酶分子结构和生物学特性�1.1ILK分子结构人的ILK基因位于染色体11p15.5～p15.4,其cDNA全长1.8kb，编码452个氨基酸,分子量5kd。ILK分子中包含3个结构和功能高度保守独特结构域:①N8端(33～164位氨基酸)有4个锚蛋白重复序列(ankyrinrepeats,ANK)。最新发现的第5个ANK缺
3、乏与之前广为认同的4个经典的ANKs一致的共有基序［2］。此端一方面可与衔接蛋白PINCH(particularlyinterestingnewcysteinehistidineprotein,alsoknownasLIMS�1)、T�粘钙蛋白(T�cadherin)、SPARC(secretedproteinacidicandrichincysteine)相结合，此端另一方面在ILK相关磷酸酶的作用下,下调ILK的活性［3］。②C端包含186～451位氨基酸,除了激酶催化结构域,还包含了整合素β1、β3亚基胞浆域结合区,以及其他的细胞骨架蛋白(β�Parvin,
4、paxillin等)的结合位点［5］。③中间为磷脂酰肌醇结合结构域,定位于ILK的180～212位氨基酸残基之间,又名PH结构域.PH结构域和C端结构域有部分的重叠,它含有蛋白激酶的催化位点。�1.2整合素连接激酶生物学效应ILK位于TGF�β1/Smad信号传导途径的下游，是一种胞内蛋白激酶,同时也是一个支架蛋白，间接连接了结合素类和肌动蛋白细胞骨架，其N�末端与衔接蛋白PINCH1和PINCH2连接，C端与α/β�Parvin相互作用［6］。PINCH/ILK/Parvin这个三重复合体不仅在结构上为结合素类和肌动蛋白细胞骨架连接提供了平台，而且积极调整PKB
5、/Akt通路,MMP(matrix8metalloproteinase)活力，降低GSK�3β(glycogensynthasekinase3β,GSK�3β)活力，因此牵涉到肿瘤细胞的增殖、侵入等病理过程［7］。激活后的ILK分别启动以下途径:①激活的ILK磷酸化蛋白激酶B(PKB)473位的丝氨酸而激活PKB/Akt通路,最后PKB通过多条途径维持细胞周期、转录调控和蛋白质翻译等作用。②激活的ILK能磷酸化糖原合成激酶3β(GSK�3β),使其失活。ILK抑制GSK�3β的活性能磷酸化转录因子激活蛋白(activatorprotein,AP)�1,激活其中的c
6、�jun来调节基因表达;ILK对AP�1的诱导也能刺激金属基质蛋白酶(matrixmetalloproteinase�9,MMP�9)的表达［8］,这表明了ILK在细胞的侵袭和迁移中发挥作用;对GSK�3β的抑制也增加β�链结素的稳定性和β�链结素/Tcf的转录活性［8］。③激活不依赖于Ras的丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)途径调控细胞周期,参与细胞分化调节［9］。④对上皮细胞间质转化(EMT)和β�连环蛋白(β�catenin)的核激活的影响。ILK介导EMT最显著的标志是E�钙黏素(E�cadheri
7、n)的丢失和ILKmRNA表达的相关性，在ILK过度表达细胞中加入E�钙粘素可抑制ILK介导的EMT，ILK的过度表达还可激活T细胞(转录)因子,使纤维连接蛋白(fibronectin,FN)的合成和沉积增加。�2整合素连接激酶在肺纤维化中作用�
82.1整合素连接激酶在肺脏细胞表达早期对于ILK的研究主要集中在它与肿瘤的联系上。近年来研究发现ILK在人类心肌、肾间质、肺脏、肝脏等场所广泛分布和表达。肺纤维化是由异常的创伤修复与疤痕引起的，纤维化病灶中的大部分成纤维细胞和肌成纤维细胞是肺泡上皮细胞通过上皮一间充质细胞转移过来的。研究结果表明博莱霉素在诱导的小鼠肺纤
8、维化的进程
