整合素连接激酶与肾脏病变研究进展

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1、整合素连接激酶与肾脏病变研究进展【关键词】整合素连接激酶;足细胞;系膜细胞;肾间质纤维化;文献综述整合素连接激酶(integrinlinkedkinase,ILK)是一多功能蛋白,参与多种信号转导通路,在调节细胞周期、细胞黏附、基质积聚、肿瘤发生、胚胎发育等过程中起重要作用。近年研究发现,ILK与肾脏的正常发育和功能调节有密切关系,参与许多肾脏病变的发生和发展。作者现对ILK与肾脏病变研究进展作一综述。　　1ILK的分子学结构和生物学效应　　1.1ILK的结构及其结合蛋白　　ILK作为一种丝氨酸苏氨酸蛋白激酶,于19

2、96年被Hannigan等[1]首次发现。它在进化上高度保守,在果蝇、线虫、小鼠及人类中都有同源类似物。人的ILK基因位于染色体11p15.5—p15.4[2]。ILK的cDNA全长1.8kb,编码452个氨基酸,相对分子质量为59000。Northern杂交结果显示ILK能在哺乳动物绝大多数细胞和组织中表达,特别是在心肌和骨骼肌中表达量高[1]。　　ILK分子中包含3个结构域：N端(33164位氨基酸)有4个锚蛋白重复序列(ANK)。通过ANK,ILK能和接头蛋白PINCH结合。PINCH含有5个LIM结构域,其L

3、IM1与ILK结合。PINCH对ILK的定位和功能有重要调节作用[34]。ANK也介导了ILK和ILK相关磷酸酶(ILKAP)的相互作用[5]。中间为磷脂酰肌醇结合结构域(又名PH结构域),定位于ILK的180212位氨基酸残基之间[1]。其与C端结构域有部分的重叠,ILK通过它和3羟基磷脂酰肌醇激酶(PI3K)的产物——PIP3结合而被激活[6]。ILK的C端包含186451位氨基酸,为激酶催化结构域,与整合素β1、β3(位于293451位氨基酸),parvin家族(actopaxin/CHILKBP/α

4、parvin、affixin/βparvin、γparvin),Mig2/Kindlin2,paxillin等结合而发挥不同的生物学作用[7]。　　1.2ILK活性调节和生物学效应　　ILK能自我磷酸化激活,也能以依赖于PI3K的方式与细胞黏附或生长因子受体结合而激活,ILK的PH结构域与PI3K的脂质产物PIP3结合而被激活[6]。激活后的ILK通常通过以下途径发挥生物学效应:(1)激活PKB/AKTser473通路，其途径十分复杂而且有环境和细胞依赖性,其中常见的就是磷酸化蛋白激酶B(PKB)473位的丝

5、氨酸[6],促进细胞增殖,抵抗凋亡[810]。(2)ILK能磷酸化糖原合成激酶3β(GSK3β),使其失活,导致Ap1活性和βcatenin/TCF转录活性增强,促进细胞增殖[1112]。(3)活化MP2,9的表达和分泌增多,破坏基底膜的完整性,增加细胞迁移和侵袭力,使上皮细胞通过基底膜向间质游走[13]。(5)此外还能磷酸化MLC刺激平滑肌细胞收缩[1415]。　　ILK主要通过以下两条途径失去活性,通过PH结构域,PTEN(proteintyrosinephosphataseandtensinhomo

6、log)能使PIP3去磷酸化为PIP2,拮抗PI3K的信号转导,抑制βcatenin核转录和cyclinD1蛋白水平[1618]。PTEN失活或缺失,导致多种肿瘤的发生,ILK已作为许多肿瘤治疗的重要靶点[19]。ILKAP,通过抑制GSK3βcatenin/TCFcyclinD1信号通路而抑制ILK活性[5,20]。　　总之,ILK作为重要的蛋白激酶和连接细胞内外各种信号转导通路的重要平台,以不同方式激活,同时也受负性调节因子的调节,与其它信号通路交互通话,共同调节细胞的生理和病理学功能。　　2ILK与肾脏病

7、变　　ILK与PINCH及αparvin形成复合物,广泛存在于肾脏各种细胞中。用免疫组化和免疫荧光染色发现正常人肾脏组织ILK主要表达于肾小球上皮细胞,远端小管、近曲小管中几乎没有ILK的表达,在肾小球系膜细胞中的表达较弱。ILK对肾脏发挥正常的生理功能起重要作用[2125]。　　2.1ILK与系膜细胞病变　　肾小球系膜细胞的增殖及纤维连接蛋白(FN)的沉积是肾小球发生硬化的重要标志。研究表明,PINCHILKCHILKBP复合物(PIP)参与系膜细胞增殖和FN的沉积,ILK激活下游的PKB/AKT,抑制GS

8、K3β,导致细胞增殖和基质沉积。如阻断ILK或ILKBP都抑制此作用,说明PIP促进系膜细胞增殖[21]。在糖尿病肾病患者的肾组织中,Guo等[23]发现ILK在系膜细胞表达显著增加且与系膜细胞弥漫扩张相关,但在球性硬化和结节性硬化显著部位,ILK表达减少。体外培养的肾小球系膜细胞在高糖环境下ILK蛋白的表达水平明显增加,并且伴