己糖激酶及恶性肿瘤关系探究进展

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1、己糖激酶及恶性肿瘤关系探究进展【关键词】己糖激酶肿瘤糖酵解大多数正常组织在有氧时通过糖的有氧分解获取能量，只有在缺氧时才进行无氧糖酵解。肿瘤组织则即使在氧供充分的条件下也主要是以无氧糖酵解获取能量。这与瘤细胞线粒体的功能障碍，以及瘤细胞的酶谱变化，特别是糖酵解关键酶活性增加和同工酶谱的改变有关。己糖激酶(Hexokinase.HK)是糖酵解途径中的第一个酶，也是肿瘤组织中糖酵解的限速酶，它在肿瘤组织中表达的量及活性的增加，使得肿瘤组织在乏氧的情况下，仍能保证足够的能源，并且糖酵解的许多中间产物可以被瘤细胞

2、所利用，用来合成蛋白质、核酸及脂类等，从而为瘤细胞本身的生长和增生提供了必需的物质基础。本文就己糖激酶的特性在肿瘤中的表达特点和机制，以及相关的治疗进展作一综述。1己糖激酶在正常组织中的性质己糖激酶是催化己糖使之磷酸化的酶，它是糖酵解途径的第一个酶，也是糖酵解途径的限速酶。在哺乳类动物的体内，一共有四种亚型的己糖激酶(HKI〜IV),它们各自有一定的组织特异性。I型主要存在于脑组织中，II型是胰岛素敏感型的，主要存在于脂肪及肌组织中。除上述几种组织外，I、II型在其他各种组织中亦有少量的表达。III型在肝

3、、肾和肠组织中有微量的表达。HKIV仅在肝和胰中存在，也就是我们所熟知的葡萄糖激酶，把它称作HKIV有一定的误解，因为它可使其他的己糖磷酸化。在某种具体的组织中，HK各型之间的配比也随着年龄的变化而变化。如在新生鼠的肝组织中，HKII是占优势的，而在成年鼠的肝组织中，其含量却是微乎其微的；而且在新生鼠的肝组织中，基本不表达HKIV,但随着年龄的增长，其含量会逐渐增多。I、II、III型分子量相似约为100kDa,而IV型的分子量约为50kDaoHKIC端与N端的序列有30%的同源性，这也暗示HKI、II、

4、和III可能是由最初的50kDa的己糖激酶片断复制、融合而>6^1O用ATP的同功异质体(8azinoATP)处理HKI后，HKI可以被限制性蛋白水解酶水解成48和52kDa的两个片断，这说明了HKI酶的活化位点在C端的那一半序列上。用葡萄糖的同功异质体标记HKI可以得到同样的结果。但Ardehali等［1］实验证实：HKII的N端及C端序列都各有一个催化位点，这一点与HKI的单催化位点是不相同的。2己糖激酶与恶性肿瘤2.1己糖激酶在恶性肿瘤中的表达70多年前Warburg就发现了肿瘤的高糖代谢的特点。肿

5、瘤细胞中大约60%的ATP来源于糖酵解途径，在切除的肺、胃肠及乳腺恶性肿瘤的组织中已经证实其HK的含量是增高的，并且在乳腺癌中已经发现，当病灶发生转移时，HK的活性会更高。也有研究报道，肾肿瘤组织中HK的活性会增加,而且会发生相应亚型的变化[2]。实验证实在四种HK的同工酶中，HKII与肿瘤相关性最大。Sebastian和Kenkare[3]通过RTPCR的方式发现很多肿瘤细胞系中都有HKIIRNA的诱发和过表达。HKIRNA也有不同程度增加。至于HKlVmRNA,只在肝和胰腺肿瘤中有发现,且亲和力低。现

6、已有很多关于肝癌组织中HK表达水平的研究，这些研究表明肝癌的发展同时伴有HKIV转化成HKI和II[4],并且其活性及其与线粒体结合（即己糖激酶的微粒形式）的比率都有增加。在鼠肝癌的模型中发现，正常肝细胞中的HKIV会被另一种催化反应速度的HK所代替。这种新型的HK并没有在肿瘤的前期病变（透明细胞性、嗜碱细胞性、混合细胞性病灶）中出现，这一点说明它的基因转换只在混合细胞病灶/癌变阶段出现。HKII可以由疏水作用色谱分成两种亚型（HKllaandlib）,它们的比率可随转化阶段的不同而改变，在分化好的瘤细胞

7、中HKlla会更髙一些。在苯基一琼脂糖凝胶上可通过疏水作用色谱将Morris肝癌细胞中的HKII分成两种亚型oHKUb在胞浆和与线粒体结合的形式（即微粒型）中都是占绝对优势的，不过lib：Ila的比率在微粒形式中（6〜8）要高于胞浆中（1.5〜2）oHKIIa和HKIIb的分子量都是110千道尔顿，但是它们的酶催化反应速度常数以及在G6p和1,6二磷酸葡萄糖作用下的抑制常数是不一样的。利用Northernblot的方法可以发现HKII有两种不同的mRNA转录子，这也说明HKHaand-lib是起源于不同的

8、RNA转录和/或处理。2.2恶性肿瘤中，HK与线粒体结合的特点正常组织中，游离型的HK是占绝对优势的（脑组织中除外，其微粒型的HKI占70%以上）。而在肿瘤组织中，微粒型HK的比率明显增加。有实验结果显示［5］,在通常情况下，线粒体结合的HK会优先使用线粒体所产生的ATPo但是当线粒体外产生的ATP（糖酵解）超过线粒体内时（氧化磷酸化），与线粒体结合的HK会使用线粒体外产生的ATPo这些结果表明微粒型的HK是糖酵解和氧化磷酸化