己糖激酶与恶性肿瘤关系的研究进展

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1、己糖激酶与恶性肿瘤关系的研究进展【关键词】己糖激酶　肿瘤　糖酵解大多数正常组织在有氧时通过糖的有氧分解获取能量，只有在缺氧时才进行无氧糖酵解。肿瘤组织则即使在氧供充分的条件下也主要是以无氧糖酵解获取能量。这与瘤细胞线粒体的功能障碍，以及瘤细胞的酶谱变化，特别是糖酵解关键酶活性增加和同工酶谱的改变有关。己糖激酶(Hexokinase,HK)是糖酵解途径中的第一个酶,也是肿瘤组织中糖酵解的限速酶,它在肿瘤组织中表达的量及活性的增加,使得肿瘤组织在乏氧的情况下,仍能保证足够的能源,并且糖酵解的许多中间产物可以被瘤细胞

2、所利用,用来合成蛋白质、核酸及脂类等，从而为瘤细胞本身的生长和增生提供了必需的物质基础。本文就己糖激酶的特性在肿瘤中的表达特点和机制,以及相关的治疗进展作一综述。1己糖激酶在正常组织中的性质己糖激酶是催化己糖使之磷酸化的酶，它是糖酵解途径的第一个酶,也是糖酵解途径的限速酶。在哺乳类动物的体内，一共有四种亚型的己糖激酶(HKⅠ～Ⅳ)，它们各自有一定的组织特异性。Ⅰ型主要存在于脑组织中，Ⅱ型是胰岛素敏感型的，主要存在于脂肪及肌组织中。除上述几种组织外,Ⅰ、Ⅱ型在其他各种组织中亦有少量的表达。Ⅲ型在肝、肾和肠组织中有

3、微量的表达。HKⅣ仅在肝和胰中存在，也就是我们所熟知的葡萄糖激酶，把它称作HKⅣ有一定的误解，因为它可使其他的己糖磷酸化。在某种具体的组织中,HK各型之间的配比也随着年龄的变化而变化。如在新生鼠的肝组织中,HKⅡ是占优势的,而在成年鼠的肝组织中,其含量却是微乎其微的;而且在新生鼠的肝组织中,基本不表达HKⅣ,但随着年龄的增长,其含量会逐渐增多。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型分子量相似约为100kDa，而Ⅳ型的分子量约为50kDa。HKⅠC端与N端的序列有30%的同源性，这也暗示HKⅠ、Ⅱ、和Ⅲ可能是由最初的50kDa的己糖激

4、酶片断复制、融合而成。用ATP的同功异质体处理HKⅠ后,HKⅠ可以被限制性蛋白水解酶水解成48和5kDa的两个片断，这说明了HKⅠ酶的活化位点在C端的那一半序列上。用葡萄糖的同功异质体标记HKⅠ可以得到同样的结果。但Ardehali等[1]实验证实:HKⅡ的N端及C端序列都各有一个催化位点,这一点与HKⅠ的单催化位点是不相同的。己糖激酶与恶性肿瘤.1己糖激酶在恶性肿瘤中的表达0多年前Warburg就发现了肿瘤的高糖代谢的特点。肿瘤细胞中大约60％的ATP来源于糖酵解途径,在切除的肺、胃肠及乳腺恶性肿瘤的组织中已

5、经证实其HK的含量是增高的,并且在乳腺癌中已经发现，当病灶发生转移时，HK的活性会更高。也有研究报道，肾肿瘤组织中HK的活性会增加，而且会发生相应亚型的变化[2]。实验证实在四种HK的同工酶中,HKⅡ与肿瘤相关性最大。Sebastian和Kenkare[3]通过RTPCR的方式发现很多肿瘤细胞系中都有HKⅡRNA的诱发和过表达。HKⅠRNA也有不同程度增加。至于HKⅣmRNA,只在肝和胰腺肿瘤中有发现,且亲和力低。现已有很多关于肝癌组织中HK表达水平的研究，这些研究表明肝癌的发展同时伴有HKⅣ转化成HKⅠ和

6、Ⅱ[4]，并且其活性及其与线粒体结合(即己糖激酶的微粒形式)的比率都有增加。在鼠肝癌的模型中发现,正常肝细胞中的HKⅣ会被另一种催化反应速度的HK所代替。这种新型的HK并没有在肿瘤的前期病变中出现，这一点说明它的基因转换只在混合细胞病灶/癌变阶段出现。HKⅡ可以由疏水作用色谱分成两种亚型(HKⅡaandⅡb)，它们的比率可随转化阶段的不同而改变，在分化好的瘤细胞中HKⅡa会更高一些。在苯基—琼脂糖凝胶上可通过疏水作用色谱将Morris肝癌细胞中的HKⅡ分成两种亚型。HKⅡb在胞浆和与线粒体结合的形式(即微粒型

7、)中都是占绝对优势的，不过Ⅱb∶Ⅱa的比率在微粒形式中(6～8)要高于胞浆中(～2)。HKⅡa和HKⅡb的分子量都是110千道尔顿，但是它们的酶催化反应速度常数以及在G6p和1,6二磷酸葡萄糖作用下的抑制常数是不一样的。利用Northernblot的方法可以发现HKⅡ有两种不同的mRNA转录子，这也说明HKⅡaand–Ⅱb是起源于不同的RNA转录和/或处理。.2恶性肿瘤中,HK与线粒体结合的特点正常组织中,游离型的HK是占绝对优势的(脑组织中除外，其微粒型的HKⅠ占70%以上)。而在肿瘤组织中,微粒型HK的比

8、率明显增加。有实验结果显示[5],在通常情况下，线粒体结合的HK会优先使用线粒体所产生的ATP。但是当线粒体外产生的ATP超过线粒体内时，与线粒体结合的HK会使用线粒体外产生的ATP。这些结果表明微粒型的HK是糖酵解和氧化磷酸化之间的一个桥梁。HKⅠ和Ⅱ可以通过N端尾部的15个疏水的氨基酸与线粒体结合,但是HKⅢ和Ⅳ则不能。恶性肿瘤细胞相对于正常细胞而言，其线粒体具有更高的HK结合