己糖激酶与恶性肿瘤关系的研究进展论文

《己糖激酶与恶性肿瘤关系的研究进展论文》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、己糖激酶与恶性肿瘤关系的研究进展论文【关键词】己糖激酶肿瘤糖酵解大多数正常组织在有氧时通过糖的有氧分解获取能量，只有在缺氧时才进行无氧糖酵解。肿瘤组织则即使在氧供充分的条件下也主要是以无氧糖酵解获取能量。这与瘤细胞线粒体的功能障碍，以及瘤细胞的酶谱变化，特别是糖酵解关键酶活性增加和同工酶谱的改变有关。己糖激酶(Hexokinase,HK)是糖酵解途径中的第一个酶,也是肿瘤组织中糖酵解的限速酶,它在肿瘤组织中表达的量及活性的增加,使得肿瘤组织在乏氧的情况下,仍能保证足够的能源,并且糖酵解的许多中间产物可以被瘤

2、细胞所利用,用来合成蛋白质、核酸及脂类等，从而为瘤细胞本身的生长和增生提供了必需的物质基础。本文就己糖激酶的特性在肿瘤中的表达特点和机制,以及相关的治疗进展作一综述。1己糖激酶在正常组织中的性质己糖激酶是催化己糖使之磷酸化的酶，它是糖酵解途径的第一个酶,也是糖酵解途径的限速酶。在哺乳类动物的体内，一共有四种亚型的己糖激酶(HKⅠ～Ⅳ)，它们各自有一定的组织特异性。Ⅰ型主要存在于脑组织中.freelRNA,只在肝和胰腺肿瘤中有发现,且亲和力低。现已有很多关于肝癌组织中HK表达水平的研究，这些研究表明肝癌的发展

3、同时伴有HKⅣ转化成HKⅠ和Ⅱ4，并且其活性及其与线粒体结合(即己糖激酶的微粒形式)的比率都有增加。在鼠肝癌的模型中发现,正常肝细胞中的HKⅣ会被另一种催化反应速度的HK所代替。这种新型的HK并没有在肿瘤的前期病变（透明细胞性、嗜碱细胞性、混合细胞性病灶）中出现，这一点说明它的基因转换只在混合细胞病灶/癌变阶段出现。HKⅡ可以由疏水作用色谱分成两种亚型(HKⅡaandⅡb)，它们的比率可随转化阶段的不同而改变，在分化好的瘤细胞中HKⅡa会更高一些。在苯基—琼脂糖凝胶上可通过疏水作用色谱将Morris肝癌

4、细胞中的HKⅡ分成两种亚型。HKⅡb在胞浆和与线粒体结合的形式(即微粒型)中都是占绝对优势的，不过Ⅱb∶Ⅱa的比率在微粒形式中(6～8)要高于胞浆中(1.5～2)。HKⅡa和HKⅡb的分子量都是110千道尔顿，但是它们的酶催化反应速度常数以及在G6p和1,6二磷酸葡萄糖作用下的抑制常数是不一样的。利用Northernblot的方法可以发现HKⅡ有两种不同的mRNA转录子，这也说明HKⅡaand–Ⅱb是起源于不同的RNA转录和/或处理。2.2恶性肿瘤中,HK与线粒体结合的特点正常组织中,游离型的HK是占绝对

5、优势的(脑组织中除外，其微粒型的HKⅠ占70%以上)。而在肿瘤组织中,微粒型HK的比率明显增加。有实验结果显示5,在通常情况下，线粒体结合的HK会优先使用线粒体所产生的ATP。但是当线粒体外产生的ATP（糖酵解）超过线粒体内时（氧化磷酸化），与线粒体结合的HK会使用线粒体外产生的ATP。这些结果表明微粒型的HK是糖酵解和氧化磷酸化之间的一个桥梁。HKⅠ和Ⅱ可以通过N端尾部的15个疏水的氨基酸与线粒体结合,但是HKⅢ和Ⅳ则不能。恶性肿瘤细胞相对于正常细胞而言，其线粒体具有更高的HK结合能力。有实验对比了肝

6、的良恶性细胞之间,HK与线粒体结合位点的差异6。试验结果表明恶性肿瘤细胞株AH130中的三种孔蛋白(VDAC1、VDAC2和VDAC3)，比正常细胞的转录水平要高的多。说明这种结合能力的差异,并不是由于结合位点结构的不同导致的，而是由于结合位点数量的差异造成的。有关与线粒体结合的HK的另一个进展是，它可以促进蛋白的合成，这一点在增生活跃的细胞中更明显7。因为与线粒体结合的HK除了能更有效的利用ADP外，它也会产生ATP来促进三羧酸循环，由此可以使三羧酸循环中的一些中间产物比如谷氨酸、丙氨酸、天门冬氨酸等增多

7、。而且，与线粒体结合的HK可以保护细胞免于调亡/死亡8，有研究表明，Akt(丝/苏氨酸激酶)可以促进HK与线粒体的结合9。两者在致癌方面有协同作用。尽管现在普遍认为HK的微粒形式是源于它与线粒体的结合，但也有少数人认为是HK与微球蛋白相结合的结果。相关的争论仍在继续。3恶性肿瘤中己糖激酶表达增高的机制HK尤其是HKⅡ对于快速生长的肿瘤的代谢行为来说是至关重要的。HKⅡ表达的增多，从基因水平上而言，首先是其基因复制的增多。Rempel等10在鼠肝癌细胞系AS－30D中证实HKⅡ基因的拷贝数比正常的鼠肝细胞增加

8、5～10倍。限制片断长度多态性分析表明HKⅡ基因并没有重排，这也就说明基因数量的增多是建立在原基因稳定扩增的基础上的。就基因水平,另一个重要的原因就是HKⅡ的启动子有广泛的信号转导级联激活途径。AS30D中HKⅡ启动子可以被胰岛素，乏氧环境及佛波酯所激活，这也说明肿瘤中HKⅡ启动子的信号转导级联途径是比较混乱的11。HKⅡ的启动子也可由突变型的p53反式激活。p53亦可以通过突变而减弱对细胞周期的控制，因此而进