他汀类药物在缺血性脑血管病预防中作用

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1、他汀类药物在缺血性脑血管病预防中作用随着我国社会人口老龄化的加剧,罹患脑血管疾病的人数逐年增加,全国约600万以上的患者,其中四分之三是缺血性脑血管病,其高发病率､高致残率严重影响了人们的生活质量,所以预防脑血管病的发生意义重大｡近年来,他汀类药物开始应用于缺血性脑血管病(ICVD)的预防,并取得初步成效｡有学者建议,有短暂性脑缺血发作(TIA)､缺血性脑卒中史或有脑血管病高危因素的患者,无论其血清胆固醇水平如何,均应使用他汀类药物治疗[1]｡现将他汀类药物在IC

2、VD预防中的作用综述如下｡1高血脂在ICVD发病中的地位�高血脂是ICVD的独立危险因素,高血脂易与高血压､糖尿病､肥胖等高危因素合并存在｡人群调查结果显示[2]:高血压同时合并总胆固醇(TC)>6.24mmol/L的人群中,45～54岁占6%,55～64岁占10%;710年以后再调查时,45～54岁上升到16%,55～64岁上升到26%｡约50%的糖尿病患者TC升高｡流行病学调查结果显示,ICVD与TC和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平呈正相

3、关,与高密度脂蛋白胆固醇(HDL2-C)呈负相关｡无论是高血压还是糖尿病患者,合并高血脂后,其心､脑血管病的发病危险性不是1+1=2,而是1+1>2｡�2他汀类药物的作用机制�他汀类药物(以下简称他汀类)因具有降脂作用,早在20世纪80年代就被应用于临床｡它是3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂,主要通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶而抑制TC的合成,增加LDL-C受体的表达,降低低密度脂蛋白(LDL)｡他汀类还可以降低胆固醇生物合成

4、过程中的中间衍生物――类异戊二烯水平,类异戊二烯是多种蛋白质翻译后修饰的脂质连接分子,在细胞的生长､信号传递､有丝分裂过程中起重要作用｡从机制上看,他汀类药物可以抑制所有的甲基二羟戊酸的代谢产物,但研究结果显示,他汀类药物主要降低TC和LDL-C,大剂量时可以降低血液中甘油三酯(TG)水平,但对总的能量代谢影响不大[3]｡�72.1他汀类药物的抗炎作用不少学者认为动脉粥样硬化实际上是一个慢性炎症过程｡研究发现,炎性细胞对斑块稳定性具有严重破坏作用,可以刺激血管内膜

5、基质退变､抑制平滑肌细胞功能和增加组织因子表达而促进血栓形成｡而他汀类可以抑制脑缺氧､缺血和再灌注状态下粥样硬化斑块不同炎症过程,如抑制内皮细胞的单核细胞黏附等｡他汀类可以减少某些与细胞间传递有关的蛋白质以及与炎症有关的蛋白质异丙烯化,干扰黏附分子､炎性介质白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-2的表达,在给予甲羟戊酸或焦磷酸法尼酯后这种作用消失｡他汀类还可以抑制中性粒细胞浸润,降低C反应蛋白水平,抑制胶质细胞､巨噬细胞和T淋巴细胞增殖[3]

6、｡最近的研究[4]表明,他汀类能减弱γ-干扰素诱导抗原递呈细胞的Ⅱ类主要组织相容性复合物(MHCⅡ)表达,导致体内T细胞活化,抑制促炎细胞因子释放｡因此,他汀类通过调节T细胞活化对粥样硬化斑块具有抗炎作用｡�2.2他汀类药物的抗凝､抗栓作用血小板在缺血性卒中的病理生理学及血栓形成过程中起着重要作用｡他汀类可下调血小板因子(PF4)和血小板β2球蛋白(β-TG)的表达,抑制血小板活化,干扰血小板聚集后诱发的凝血过程｡他汀类还能降低高胆固醇血症所伴发的血

7、小板活性增高,改善血栓形成亢进和纤维蛋白溶解活性削弱的状态,通过抑制血管壁PAI-1表达增加组织型纤溶酶原激活物(tPA),促进纤维蛋白溶解和降低斑块破裂后血栓形成的风险｡有研究表明他汀类通过抑制巨噬细胞组织因子的表达,降低凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物､纤维蛋白肽A(FPA)､血栓调节素(7TM)和纤溶酶原激活物抑制剂水平,改善血管内皮细胞的纤溶功能[3]｡另一方面,他汀类能抑制MMP活性,降低斑块破裂风险,从而阻止血栓形成这一病理过程的发生｡有一项研究证实这一病理过

8、程预防:卒中后阿托伐他汀可通过增加微血管开放性和完整性,降低血栓形成而延长rt-PA治疗的时间窗[5];还可减轻rt-PA诱导的微血栓形成､炎症反应和血管壁破裂;rt-PA能上调MMP-9表达,促使血管完整性ᦊ