变态反应学在中国

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变态反应学在中国张宏誉中国医学科学院北京协和医院变态反应科变态反应(allergy)一词是克莱门斯·冯·皮尔凯(ClemensvonPirquet)于1906年首先提出的,希腊文中allos意为变化,ergon意为反应,allergy意为“变化了的反应”,当时并未涉及免疫学机制。20世纪30年代我国将allergy译为变态反应,沿用至今,港台地区以及新加坡等使用汉语的国家则称为过敏反应。国内权威著作称变态反应(Allergy)和过敏反应(Hypersensitivity)是同义语，目前我们将变态反应一词定位在学术方面，过敏反应多用于临床方面。花粉症敲开了中国现代医学大门花粉症旧称枯草热，是北美重要的变态反应疾病，多由豚草花粉所致，因为内地没有豚草，许多人就认为中国没有花粉症。20世纪中叶北京协和医院发现每年８、９月都有一批季节性过敏性鼻炎的患者，经深入研究发现是由蒿属花粉所致，从此阐明了中国枯草热的病因，后来又发现葎草花粉也是重要的变应原，春季致敏花粉主要是柏、桦、白腊、梧桐、臭椿等树木花粉。变态反应性疾病是全身性疾病，我国学者早在半世纪前就指出变应性鼻炎和哮喘有密切的关系，变应性鼻炎如不经过恰当的治疗多数会变成哮喘，预防哮喘要从变应性鼻炎入手。目前北京协和医院变态反应科的诊疗范围已从花粉症、哮喘扩大到多病种，包括变应性鼻炎（常年性和季节性）、支气管哮喘（变态反应性、阿司匹林性、职业性、运动性）、变应性支气管肺曲霉菌病、急慢性荨麻疹、异位性皮炎、接触性皮炎、遗传性血管性水肿、药物变态反应、食物变态反应、严重变态反应等。随着科学的发展，某些不属于I型变态反应的疾病，如过敏性紫癜、嗜酸性粒细胞增多症、过敏性肺泡炎也逐渐纳入业务范围。北京协和医院-中国变态反应学的摇篮 北京协和医院早在1939年就开设过变态反应门诊。两年后因战事停办。1956年北京协和医院成立了中国第一个变态反应科，经逐年发展，至今已初具规模，是国内变态反应学医疗、教学、科研中心之一。通过多种教育形式，包括（1）本科生教学；在八年制北京协和医院本科生教学中开设变态反应学，为必修科目；（2）研究生教育：硕士和博士研究生；（3）多种继续教育形式：接受全国各地的进修生，从1981年开始举办变态反应专业学习班，至今已举办了34届，学员近1000人；（4）濒繁的国际交流：近年来世界变态反应组织的许多国家知名专家来我国讲学，我们也选用年轻医师到国外学习，目前全国各省市都有了变态反应学专业医师，从业人员约2000余人。我本人就是北京协和医院变态反应科文革后第一批研究生，我之所以能踏上变态反应学之路，首先要感谢导师张庆松教授以及文昭明教授、顾瑞金教授、乔善老师，还有所有和我并肩战斗的同事们。全国各地的专家为我国变态反应学的发展也立下不小功勋，上海的汪敏刚教授、广州的赖乃揆教授、南京的殷明德教授、青岛的鹿道温教授、天津的庞立教授、北京的陈育智教授、马圣青教授和李春海教授都曾是学组的成员。现在他们都年事已高，早已退休，有的已经辞世，但历史不会忘记他们对我国变态反应学的贡献。赖乃揆教授逝世后，由许已平接任本专业分会副主任委员，许教授知识渊博，有坚实的医学基础和临床经验，且为人谦和、工作踏实，全力支持分会主任委员的工作，在变态反应学享有很高的声誉。值得庆幸的是，在改革开放的大好形势下，近年来全国各地涌现出一大批年富力强的变态反应学专家，他们工作已取得显著成绩，有的已接近或达到国际先进水平，他们热心学会工作，是本学会的后备力量。目前变态反应学从业人员由以下专业构成：耳鼻咽喉科（约占30%）：以变应性鼻炎为主：呼吸内科（约占25%）以哮喘、过敏性肺泡炎为主：皮肤科（约占30%）：急慢性荨麻疹、异位性皮炎、接触性皮炎：小儿科（约占15%）：儿童变态反应病的诊治。有些国内大型综合性医院还建立了变态反应专科，主要从事该领域各种变态反应病的研究及某些罕见病、疑难病的临床诊治。我国变态反应学的学术组织 早在1986年我国就成立了变态反应学组，当时录属于中华医学会微生物学和免疫学分会，随着科学的发展，经中华医学会常务理事会的批准，于2001年5月成立了中华医学会变态反应学分会，在大家的支持下，学会每年都组织大型学术活动，并于WAO、美国变态反应、哮喘及免疫学学会合作两度召开了国际学术高峰论坛。此外，已成立地方性变态反应专业委员会的省市有上海、天津、广州、西安、武汉、辽宁、黑龙江、河南、南京、山东、河北等，特别是在2007---2008年期，各地方专业委员会的活动空前活跃，许多地方都召开了学术会议，有的正式成立了委员会，有的进行了换届改选。2007年经国家新闻出版总署批准，由中国医学科学院北京协和医院主办的《中华临床免疫和变态反应杂志》正式创刊。我国变态反应性疾病的发病率和世界其他国家一样，我国变态反应性疾病的发病率有逐年增高的趋势。1978年北京协和医院对北京地区6563人进行了变态反应性疾病发病率的调查，结果显示约37.7%的被查者曾患过变态反应性疾病，近期一项全国性变态反应性疾病的流行病学调查正在筹划中。以往调查显示，皮肤变态反应在变态反应性疾病中占主要地位；哮喘的发病率国内报道较多，约2%~~3%；新疆地区花粉症主要发生在汉族，当地维族花粉患者较少。我国变应原研究现状变应原是变态反应学的核心，没有变应原就无法进行特异性诊断和特异性治疗。在我国，变应原的研究一直倍受关注，主要有三个方面：（1）调查研究：如花粉和真菌的调查；（2）应用研究：开发诊断用和治疗用变应原；（3）变应原理论研究；变应原的分离和纯化，重组变应原以及变应原的标准化研究。由于变应原有明显的地域性，为此必须要对我国变应原进行调查研究。在叶世泰、乔.善等老一辈专家的主持下，由北京协和医院和医院牵头进行了花粉和真菌调查：花粉调查 1984年开始进行全国性花粉调查，历时3年，有北京、天津、河北、内蒙古、辽宁、吉林、黑龙江、山东、上海、江苏、安徽、浙江、江西、福建、宁夏、山西、甘肃、青海、新疆、西藏、四川、贵州、云南、河南、湖北、湖南、广东、广西28个省市自治区参与，共设立了79个观测点。根据各地的调查结果，获得了当地每个月份的花粉种类和数目。由于生态环境和气象因素的影响，每年花粉的流行规律不尽相同，因此花粉调查应该是一项经常性的工作。几十年来北京协和医院一直坚持进行花粉监测，取得了许多宝贵的质料，何海娟等发现1983—1986年北京城区大气中蒿属花粉平均浓度为45920，而1999-2007年为49436，两者大致相似，但律草花粉平均浓度分别为14306和31622，显示近年来律草的含量明显升高，这可能与北京市面积拆迁，律草蔓延有关。北京城区早年的花粉调查显示秋季花粉明显多于春季花粉，随着城市绿化工作的发展，近年来春季花粉已明显高于秋季花粉。我国地域广阔，许多地区从来没有进行过花粉调查，当地的主要致敏花粉仍然是个谜，所以希望这些地区尽早开展花粉调查；对已进行过花粉调查的地区，因目前距第一次全国性花粉调查已有20多年，建议再次进行调查。在花粉调查的方法学方面，国内外都取得了较大进步，过去通用的是重力沉降法，我国老一辈科学家在Durham采样器的基础上设计了采样器，为花粉调查提供了简单、实用、符合国情的实验工具，立下不朽功勋，但由于此方法不能检测出花粉的浓度，已逐步被容量法取代。国外现在通用的是旋转定量收集法和抽气收集法，这两种方法应用空气动力学的原理进行花粉采样，可较为准确的测出每立方米空气中的花粉含量，建议今后的花粉调查采用新的采样方法。真菌调查1988开始进行全国真菌调查，有65个单位参加，历时5年，同过调查明确了当地的主要致敏真菌。我国幅员广阔，南北方真菌相差悬殊，但致敏真菌的种类大致相同，均为链格孢（A.alternata）和芽枝菌（C.herbarum）。通过此次调查加深了业内对真菌致敏的认识，例如每年6月中旬，华北地区麦收时有很多农打谷场尘过敏，是典型的真菌变态反应的表现。尘螨上世纪60年代，国外学者发现了尘螨是重要的吸入物变应原，从而揭开了尘土致敏之谜，此后在世界范围内掀起了一股对尘螨过敏的热潮。我国学者也开始对尘螨进行研究，经多位专家的潜心研究，目前我国已解决了尘螨的纯培养问题，并可以制备出浸 出液供临床使用。在此基础上还进行了尘螨分离和纯化的研究。近年来国外产品也纷纷进入我国，然因价格昂贵，妨碍了其广泛应用。尘螨致敏是本学科重要的内容之一，我国南方温暖潮湿的环境有利于尘螨的繁殖，尘螨变态反应的问题非常严重；我国北方寒冷干燥的环境不利于尘螨生存，尘螨变态反应的问题比南方要轻。陈育智等报告上海儿童哮喘的发病率为3.34%、北京为2.01%、拉萨和西宁为0.52%和0.12%，这可能与南方螨多西北螨少有关，近年来大城市里新建了许多密封式建筑，大量铺设地毯以及空调和供暖系统等，无疑使尘螨变态反应问题越来越严重。宠物上世纪50、60年代饲养宠物者少，宠物变态反应者甚为少见。随着人们生活水平的改善，饲养宠物者越来越多，以北京为例，居民饲养猫、狗者越来越多。据不完全统计，目前北京市已有猫狗数百万余只，对宠物过敏者也逐年增多，通过皮肤试验和特异性IgE测定，对宠物变态反应者进行诊断，许多宠物过敏者脱离与宠物接触后取得了立竿见影的效果，通过对宠物变态反应的研究，可突显本学科在临床医学中的地位。食物变应原重要食物变应原依次排序为：（1）牛奶：奶制品可引起严重变态反应，致死者屡见不鲜，是我国重要的食物变态反应；（2）鸡蛋：蛋类也是重要的变应原，可以引起严重变态反应。国外对鸡蛋变态反应者较牛奶多；（3）坚果：核桃、榛子、杏仁、腰果、开心果、坚果引起的严重变态反应颇为常见；（4）油料作物：花生、大豆、芝麻；（5）海鲜食品：鱼、虾、蟹；（6）水果：桃、梨、苹果、荔枝、芒果、菠萝等；（7）蔬菜：扁豆、芹菜、西红柿；（8）谷类：国内对燕麦、荞麦、小麦过敏者屡见报道。我国人民的饮食习惯与西方不同，食品种类繁多，烹饪方法各异，调味品、添加剂的广泛使用，加之对中药“发物”的研究不够深入，简单的将“发物”等同于食物变态反应，此外食物变态反应与食物耐受不良也极易混浠，这都给我国食物变态反应的研究带来困难。有中国特色的变应原由于变应原地域性特点，中国内地有许多与国外不同的变应原，如 草，仅鉴于中国北方、韩国和日本，欧洲没有该变应原；蚕丝，中国是蚕丝的故乡，也是产丝大国从桑蚕的饲养到剿丝各个环节都可能引起变态反应，特别是国人有用丝棉作充填物的习惯；特殊食物，如花椒，花椒可能与腰果交叉变态反应。我国变应原诊断变应原的体内诊断目前我内变应原的特异性诊断仍以皮肤试验为主，方法有点刺试验、皮内试验。由于历史和耗材供应原因，国内使用皮内试验较多。当前的皮肤试验假阳性和假阴性较高，建议在做皮肤点刺试验的同时加做阴性对照和阳性对照。点刺试验组胺阳性对照为浓度54.3%mmol/L或5.43%mmol/L的磷酸组胺，如有条件建议做两个浓度的阳性对照，正常情况下风团或红斑反应可呈现明显的量效关系，即高浓度组胺出现大反应，低浓度组胺出现较小的反应。皮肤试验并非绝对安全，特别是食物皮肤试验，如果患者有严重变态反应史，不能勉强进行皮肤试验，在急性发作期也不能做皮肤试验，此时可直接进行体外试验，以策安全。皮肤试验结果的判断必须严谨，必须结合临床和体外试验综合考虑。斑贴试验与前述皮内或点刺试验不同，不属于I型变态反应，应在48---72小时后看结果，国内在皮肤科应用较多。我过年轻变态反应工作者在斑贴试验方面做出较大贡献。变应原的体外诊断血清IgE，特别是特异性IgE的检测是体外诊断的核心。在5种免疫球蛋白中IgE的含量最低，其浓度仅为IgC的1/40000，对于sIgE的检测必须采取非常敏感的方法。sIgE的检测方法虽然很多，但无论是哪种方法，其基本原理都可归纳为：（1）载体吸附，由于待测样品中的sIgE含量少，结合的变应原量也就很少，故必须将变应原吸附在一个故相载体上，如CAP，即将变应原吸附在CAP头中的纤素颗粒上；（2）所有的方法都是抗原抗体反应，即变应原与sIgE的反应；（3）显示，可放免、酶标、荧关免疫、化学发光、免疫斑点、条带免疫印迹、胶体金、免疫比浊等方法。当肖我国有多种体外诊断的方法，Immuno-CAP是国内最早引进的，也是国内外公认的比较成熟的方法。变应原体外诊断的评价要点是原理是否可靠、同时还要考虑灵敏度、特异性、重复性，应注意是否被国际变态反应学界认同，也要考虑性价比。 随着分子生物学的进步，许多变应原已被分离纯化，重组变应原已屡见不鲜，近年来已经可以使用变应原芯片从分子水平进行特异性诊断。和国际先进水平比，我国体外诊断水平还较低。完整变应原的特异性诊断变应原特异性是变态反应学的特征，对变应原诊断必须持严肃认真的态度，完整的变应原诊断必须包括三部分，即临床病史、皮肤试验和体外试验，只有在三者一致的情况下，才能诊断。当前体外试验已日臻善，日益普及，强调三者一致完全有可能的，也是完全有必要的。退一步，即使当地没有做体外诊断的条件，起码多做几次皮肤试验，并结合病史慎重的做出变应原诊断，而不要只凭一次皮肤试验就。变态反应性疾病的治疗变态反应性疾病的治疗应包括脱离与变应原接触，药物治疗和脱敏治疗三方面。在明确诊断的基础上要对患者进行科普宣传。告知如何避免这些变应原。抗组胺药物是变态反应性疾病治疗的有力武器。目前国内使用的抗组胺药物约20余种，基本可以满足临床需要。国内多数仿制品质量符合要求，而且有价格优势。由于第二代抗组胺药物的过度使用和开发，在我国传统的抗组胺药物已经很少应用，特别在大城市，如苯海拉明片剂已很少用，也很难买到；而在发达国家，苯海拉明仍是治疗变态反应性疾病的第一线药物。我国是一个13亿人口大国，经济还不够发达，传统抗组胺药并没有过时。脱敏是本学科有特色的治疗手段，北京协和医院应用自制的医院制剂为患者进行脱敏治疗，50年内已治疗近百万人。近年来，国外尘螨变应原已进入中国市场，但价格太贵，限制了使用。最近我国已经批准了粉尘螨舍下脱敏液，为治疗提供了新的选择。任何一种脱敏治疗的临床试验必须采用盲法试验的原则和意向分析（ITT）的统计方法，试用药物的周期也应足够长，以便得到可靠结果。毋庸置疑，脱敏治疗的评价是非常困难的，为了排队干扰，首先要制订统一的脱敏方案，但也要为个体化治疗预留一定的空间。避免与变应原接触是变态反应学的一项基本原则，在好的治疗，如果忽视预防也无济于事。事实上，避免就是最好的脱敏。我国变态反应学发展的瓶颈及建议 变应原的种类繁多，根据我国有关规定，变应原属于生物制品范畴，如何组织开发申报，如何制定法规，如何组织生产和推广使用，是一个前所未有的难题。目前我国除尘螨外尚无商品化的变应原，这已成为制约变态反应学发展的瓶颈，为解决这一问题，建议：（1）变应原种类繁多，有的用量较多，如尘螨；有的用量很少，但又不可豁缺，如少有变态反应的食物。全部实现产业化是不可能的。在相当长的时间内，多数变应原还是要走医院制剂的道路，要坚持两条腿走路。即使对医院制剂，也要明确哪些属于制剂，哪些属于正常的检查方法，如国际上主张用新鲜果汁不是医院制剂。（2）只有为数不多的变应原即可用于诊断也可于脱敏，药监部门应将重点放在这类变应原上。（3）在美国，脱敏疫苗指经FDA批准的标准化变应原，浸液（变应原粗提物）仅少数经过FDA批准，多数尚处于实/试验阶段。药监部门要将重点放在标准化变应原上。对仅用于皮肤试验，或已用脱敏多年的“浸液”，在监管方面有别于“标准化变应原”。（4）吸入物变应原的监管重点应放在原料上，在这方面我们有成熟的经验可借鉴，原料的重点又是鉴别问题，换言之，原料的标本与内容是否一致，譬如一瓶标示为“链各孢”的菌粉到底是不是链各孢，一瓶标示为“黄花蒿花粉”到底是不是采自黄花蒿，这些原料的纯度和质量如何等。国外一些变应原厂商主要供应原料，FDA的监管也应重点放在原材料上。（5）医院制剂的生产要由有资质的单位进行，要有变应原生产许可证。衷心希望我国的变态反应学工作者团结一致，早日实现变应原的国产化、产业化，突破瓶颈，为我国的变态反应学蓬勃发展贡献力量