新药立项报告模板

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1、尼伐他汀立项报告一、  项目概述[1]1.  项目名称通用名：尼伐他汀、依他他汀英文名：nisvastatin，pitavastatin，itavastatin结构式：剂型：口服片剂，每天一次2、4、8毫克。2.  技术来源日本三共制药（Sankyo）研制，2003年底在***上市，NovartisAG公司获得开发销售的权利。项目代号：NK-104。3.  作用机理[1-2](1)  对HMG-CoA还原酶的作用尼伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA-RI)。通过抑制控制体内胆固醇合成限

2、速酶HMG-CoA还原酶的活性而阻断或减少体内胆固醇合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体增加，有效地清除体内LDL，这类药物的开发和应用被认为是防治心血管病的一个突破性进展。(2)  对LDL受体的影响细胞表面特异性LDL受体，是清除LDL的主要途径，其合成速率与细胞内胆固醇含量呈负相关性。他汀类药抑制胆固醇合成，降低细胞内胆固醇含量，因而刺激细胞表面LDL受体合成和数量增加。LDL通过与肝内特异LDL受体和其它组织中LDL受体(LDL降解部位)的结合而从循环中清除，在溶酶体中LDL降解释出胆固醇并被摄入

3、内质网状组织中。(3)  对脂质和脂蛋白浓度的影响LDL的前体是肝脏合成的极低密度脂蛋白(VLDL)，VLDL被脂蛋白酶水解变成VLDL残体，后者进一步水解变成LDL。上述3种脂蛋白均可被肝细胞表面LDL受体清除。一般情况下，VLDL和VLDL残体约50%被LDL受体清除，减少LDL的形成。循环中的LDL约60%～80%通过LDL受体途径清除。所以LDL受体通过影响循环中的LDL形成率和清除率来控制LDL的水平。图1.他汀降血脂作用机制4.  国内、外研发与市场现状临床、流行病学研究和病理学研究表明，人类

4、第冠心病和动脉粥样硬化的形成与演化过程中低密度脂蛋白LDL-C是一个主要危险因素，寻找降低LDL-C水平的药物一直是关注的热点。近年来，他汀即羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）的发现被认为是防治心血管病的一个突破性进展，短短10年中已占据世界80％的降血脂药市场，各大国际医药公司纷纷投巨资研究新的他汀药物，1999年底，全球各种他汀药物的总销售额已达105亿美元。最近，AstraZeneca公司开发的罗苏伐他汀（Rosuvastarin，ZD4522）[3]和NovartisAG公司开发的尼伐他汀（ni

5、svastatin）是国外最新研究的两个他汀类新药，临床资料表明它们是目前他汀类药物中疗效最好的，被称为超级他汀。其中罗苏伐他汀（商品名）已于2002年底在美国上市。国外专家预计这两个超级他汀的上市将改变目前他汀类药物的市场竞争格局。尼伐他汀已于1999年11月在***注册，并在美国进行临床试验，2003年底在***首先上市。表1.已上市的他汀类药物序号  通用名  商品名  研发公司  来源1  美伐他汀（Compactin）  未上市  东京农工大学  1976于真菌中分离2  洛伐他汀（lovast

6、atin）  美降之（Mevacor)  默克  发酵3  辛伐他汀（Simvastatin）  舒降之（Zocor）  默克  半合成4  普伐他汀（Pravastatin）  普拉固（Pravacol）  三共  发酵    美百乐镇（Mevalotin）  BMS  5  氟伐他汀（fluvastatin）  来适可（Lescol）  诺华  全合成6  阿托伐他汀（atorvastatin）  Lipitor  辉瑞  全合成7  西立伐他汀（Cerivatatin）  Lipobay  拜耳  

7、全合成二、  尼伐他汀知识产权状态分析1.  国外知识产权状态专利授权期1991年（***公开）以及1992年（US和EP）。无化合物专利保护。2.  国内知识产权状态申请号  申请日  申请人  内容  状态CN93114352.7  93.11.11  ***化学工业株式会社  中间体及其制备方法  授权CN93114352.7  99.7.22  ***化学工业株式会社  中间体及其制备方法  公开3.  知识产权状态分析国外专利申请在1991年，因此不属于无化合物专利保护。国内专利为制备方法专利，

8、因此，只要不采用专利保护的制备方法，开发尼伐他汀即没有知识产权方面的问题。4.  知识产权应对策略  采用其它方法制备原料药，如可采用罗素伐他汀或阿托伐他汀的现成方法，或采用期刊文献报道的方法[3-11]。²  关注有关尼伐他汀的新的专利的公开，包括制剂、晶型等。²三、  尼伐他汀的科技先进性与竞争性1.  尼伐他汀的体外活性尼伐他汀为单一对映体的全合成的HNG-CoA还原酶抑制剂。在相同条件下，抑制HNG-CoA还原酶的IC