ⅰ期临床试验的要点与现场核查及相关注事项

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1、Ⅰ期临床试验的要点与现场核查及相关注事项1医学的进步是以研究为基础的，这些研究在一定程度上最终有赖于以人作为受试者的试验。－－《赫尔辛基宣言》主要内容一、I期临床研究的基本要点二、I期临床研究的软件和硬件要求三、现场检查注意事项3I期临床研究定义新药试验的起始期，包括耐受性试验、药代动力学研究、药物相互作用、各种影响因素等。目的是确定可用于临床新药的安全有效剂量与合理给药方案。根据药物类别不同，I期临床研究的内容不同必须在SFDA规定的国家药品临床研究机构（Ⅰ期）进行4I期临床试验要点新药临床研究的起始阶段健康人体从绝对安全的初始剂量开始目的：1）考察人体对该

2、药的耐受性；2)了解ADME3)确定临床试验的安全剂量；4）确定合理给药方案；5）其他：依研究内容而定5新药I期临床研究的内容体现药物特点:耐受性（单剂、多次）；药代一般药代（单剂、多次）；影响因素：如性别、人种吸收（如食物）、分布、代谢（代谢途径、代谢产物、代谢产物活性、毒性，代谢产物的定量分析和物料平衡）、排泄；群体药代（老年、青年、少年等）；特殊人体药代（肝肾功能受损）；患者药代；6PK/PD（健康人、患者）；心脏QT间期影响；血生化影响；免疫系统影响；药物相互作用；等等7新药I期临床研究的内容I期临床研究项目的时间顺序第一阶段（开始人体暴露）；耐受性研

3、究和药代研究，PK/PD等确定健康人体耐受剂量、吸收、性别、食物影响等第二阶段（健康人体）药物相互作用、QTc/血生化/免疫影响、PK/PD、群体药代、体内过程、代谢产物、酶底物等第三阶段（患者体内）PK/PD、不同肝肾功能PK、患者药代、患者的群体药代等8I期临床试验工作程序第一部分伦理申请1．接到药政管理当局(SDA)下达的批件2．阅读有关资料及文献确定评价剂量3.制定I期临床试验方案、CRF、IF4．呈报伦理委员会审批5.签订合同6．接收试验用药7.开始临床研究9第二部分．试验准备工作招募志愿受试者准备知情同意书准备记录表格与试验流程图血药浓度监测方法标

4、准化考核I期病房准备（监护、急救、观察等）制定SOP，试验进度计划10第三部分试验进行受试者签署知情同意书筛选志愿受试者合格受试者随机分组按照试验方案与进度计划进行I期临床试验及时填写CRF第四部分试验结束数据处理、统计分析总结报告11方案研究目的（主要、次要）研究设计志愿者选择（入选、排除）剂量确定研究治疗研究分配药物供应（剂型和包装、准备和发放、药物服用、依从性）药物储存和清点伴随用药12试验方法试验药物、试剂仪器设备研究程序（筛选、研究周期）PK样本的采集和分析（PK）志愿者退出评价（耐受性、PK、安全性、BE）不良事件报告（定义、报告期限、严重程度、S

5、AE报告、因果关系）数据分析、统计学方法（样本量、分析人群、PK、BE、安全性）13质量控制和保证数据处理分记录保存（CRF/电子数据记录、档案）伦理（IRB/IEC）实验研究的伦理指导IF参考文献缩写14I期临床试验方案设计时的具体考虑1．单次耐受性试验目的获得药物人体安全性的最基本信息，为后期的试验提供相对安全的剂量范围。受试者一般为健康志愿者，男女各半。可能有特殊或其他毒性作用的药物，或对免疫系统等有较强影响的药物，可以根据药物的具体情况，选择适宜的志愿者。15剂量：①最低剂量：人的预期常规治疗剂量的1/5-1/10；两种敏感动物LD50的1/600、毒

6、性剂量的1/60和EDmin的1/60；据NOAELS计算最大推荐人体起始剂量等。②最大剂量：可根据药理学和毒理学的研究结果，参考同类药物的临床最大耐受剂量；动物长毒试验致中毒症状或脏器可逆性损害剂量的1/10，并应超过临床预期治疗剂量。动物长毒试验中最大耐受量的1/5~1/2等。16分组设若干剂量组（依药效和毒性而定）。一般至少设5组，每组6－8人。各组应另有若干名受试者接受安慰剂，特别是关键剂量组或可能产生毒性作用的剂量组。给药由低向高剂量递增进行。前一剂量组研究结束，且未显示不能接受的AE时，方可进入下一剂量组试验。每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得

7、对同一受试者进行剂量递增试验或连续给药，不得多个剂量组同时进行。如在递增至设定的最大剂量时无临床不能接受的任何不良反应发生，则可结束耐受性试验。17如尚未达到设定的最大剂量时已出现不能接受的不良反应时，则应中止耐受性试验。此时，前一组剂量即为耐受剂量。观察指标常规项目，依药物特点而定观察时间受试前1日，给药后一定时间内的时间点。当出现AE或Lab检查等异常时，需追踪至AE消失以及Lab检查等恢复正常为止。182.PK目的阐明药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄规律，为制订合理的临床方案提供依据。受试者8-12例，男女各半。选择条件类似耐药性研究剂量确定耐受性试验

8、中全组受试者均能耐受的若干个剂量.中间