细胞周期素及卵巢癌关系探究进展

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1、细胞周期素及卵巢癌关系探究进展卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤，其发病率有逐年上升的趋势，尽管卵巢癌的治疗已取得显著进展，但由于不能早期及时准确诊断，5年存活率始终徘徊在30%～40%，而且不同期别患者预后差异很大［1］。本文就细胞素蛋白与卵巢癌的关系研究作一综述。细胞周期素是一组在结构上同源均含有一个保守序列-周期素盒(Cyclinˊs6box)的蛋白质分子，它们可能与CDKs形成复合体，在不同的细胞周期中发挥调节作用，使细胞完成各个时机转换。Cyclins作为Cdks的调节亚基，在不同细胞周期时相中合

2、成、积累并于相应的CDKs结合，进而激活Cdks，促进细胞周期进展。在整个细胞周期中，CDKs的量保持恒定，Cyclins则在不同时相中周期性的积累与分解，调节Cdks的激酶活性［2］。细胞周期是细胞生命活动的基本过程，主要分为4期：G1期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(DNA合成后期)和M期(有丝分裂期)。G1期的细胞也可处于静息状态，称为G0期。在人体细胞中，控制G1期的主要是Cdk2，4和6，S期，G2期依赖于Cdk2，而M期由Cdk1调控。作为细胞周期调控关键因素的CDKs，通过于

3、Cyclins结合形成CDK—Cyclin复合物发挥酶的活性。Cyclins为参与细胞周期正性调节的蛋白质家族，是CDKs的活性辅助因子。它含有由100个氨基酸组成的保守区，此区的氨基酸序列与细胞周期素盒(Cyclinˊsbox)相似，参与CDKs的结合。Cyclins在细胞周期中的主要作用：①确定亚细胞结合位点(subcellularlocalization)，②决定底物的特异性，③与上游调节蛋白结合，④CDKs结合的限速物质。1983年TimothyHunt首次发现海胆卵受精后，在其卵裂过程中两种蛋白质

4、的含量随细胞周期剧烈振荡，在每一轮间期开始合成，G2/M时达到高峰，M期结束后突然消失，下轮间期又重新合成，故命名为周期蛋白(Cyclins)。Cyclins不仅仅起激活CDKs的作用，还决定CDKs何时何处将何底物磷酸化，从而推动细胞周期的前进。目前从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物中分离出的周期蛋白有30余种，在脊椎动物中为A1-2、B1-3、C、D1-3、E1-2、F、G、H等，各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与S的结合。在G1～S期，CyclinE与CDK2

5、结合，促进细胞通过G1/S限定点而进入S期，在G2～M期，CyclinA、CyclinB与CDK1结合，CDK1使底物磷酸化，如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等下游细胞周期事件。6CyclinA包括3种亚型A1、A2和A3。在细胞周期的DNA合成之前出现，并不断增加，与启动DNA复制有关，主要在S期发挥作用。CyclinA作为细胞周期正性调控因子在G1晚期至有丝分裂期均有表达，主要在细胞周期的S后期和M期起作用。CyclinA与CDK2形成复合物，使激酶在S期发挥作用，这一过程

6、是细胞进入有丝分裂的关键卡口。CyclinA细胞核中具有有丝分裂的作用。采用流式细胞仪同时也分析出CyclinA在S期的表达最高，提示CyclinA在G1/S转换中起重要作用。CyclinA过表达可在整个细胞周期持续性激活CDK2磷酸化的底物，进而直接或间接地释放过量的转录因子(如B-Myb，E2F等)，促进G1/S期转换，启动DNA合成，超越了细胞周期的控制机制而发生细胞异常增殖，形成肿瘤。已有学者发现，在肺癌、头颈部肿瘤、食管癌等恶性肿瘤中。杨伟红，吴绪峰，陈惠祯研究发现，CyclinA表达水平与卵巢癌

7、的恶性程度及平均生存时间相关，恶性程度越高，临床分期越晚，则CyclinA表达水平越高，且预后越差，CyclinA有可能成为判断卵巢癌恶性程度及预后的指标之一。CyclinB在人类有两种类型，B1和B2。CyclinB水平的变化主要由其降解速率来调控。周期素B在S晚期出现，在细胞进入M期之前，其水平呈线性增高，当达到一定阈值时。促使CDK激活；当细胞进入M期后，周期素B降解速率增加，水平骤然下降，6CDK失活。细胞周期中G2和M期的有序进行在高等动物受到调节系统的严密调控，该系统是在CyclinB1的参与和

8、协调下发挥调节作用。CyclinB1基因长约8.8kb，包含有9个外显子和8个内含子，蛋白分子质量62ku，作为细胞周期正相调控因子，CyclinB1与CDK1结合后，启动细胞从G1/S进入G2/M期并促进有丝分裂高表达的CyclinB1可触发并通过G2/M期检测点，引发核内重要蛋白结构的改变进入M期，使细胞一直处于未成熟低分化状态，从而促进恶性细胞的发展。有学者在胃癌乳腺癌舌鳞癌等恶性肿瘤中发现CyclinB1