袁耀宗：ppi治疗风险源起用药不规范

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1、袁耀宗：PPI治疗风险源起用药不规范作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科袁耀宗刘晶晶质子泵抑制剂（PPI）为苯并咪唑类衍生物，主要用于治疗酸相关性疾病，它通过特异性地作用于胃黏膜表面的壁细胞，降低壁细胞中H+-K+-ATP酶（即“质子泵”）活性，从而高效而快速地抑制胃酸分泌。然而，由于过度使用引发的一系列不良反应，日渐成为亟待解决的问题。治疗消化系统相关疾病一线地位毋庸置疑PPI的问世为消化系统酸相关性疾病的治疗带来了里程碑式进步。它起源于上世纪80年代，1988年在瑞士上市。该类药具有高选择性，可阻断胃酸形成的最终步骤，所以无论是对基

2、础胃酸分泌还是对各种形式的应激性胃酸分泌，都可有效抑制。其抑酸作用彻底，作用强而持久，对消化性溃疡等酸相关性疾病治疗的疗程短，疗效好。近年来，新型PPI在国内陆续上市，主要有雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。与原有PPI相比，新药抑制胃酸分泌的作用更强、更快、更持久，现已广泛应用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃-食管反流病、上消化道出血、卓-艾综合征等，并已成为治疗胃酸异常分泌及相关疾病的一线药物。两大严重不良反应不可小视尽管如此，PPI所带来的一些不良反应也不容忽视。常见的不良反应有胃肠道症状、肝肾毒性、神经系统症状、内分泌紊乱、皮肤过敏、视觉障

3、碍等。以下对两种PPI所导致的严重不良反应进行介绍。胃肠道癌变趋势胃酸与胃泌素存在着明显的负反馈关系，当胃内酸度降低时，可以促进G细胞分泌胃泌素，胃泌素控制着胃肠道干细胞的分化，还对肠嗜铬样细胞、壁细胞以及胰腺、结肠内一些类型的上皮细胞具有促生长作用。它一方面直接刺激壁细胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃肠道黏膜中的肠嗜铬样细胞释放组胺。任何抑酸剂或疾病导致的低或无胃酸状态均会引起血清胃泌素浓度的反应性升高。有研究发现，长期应用PPI患者的胃泌素水平可较未服用PPI者升高2~6倍，进而会增加胃息肉以及结直肠癌发生的风险。其他细菌相关感染肺部感染

4、人类的免疫系统主要分为特异性免疫和非特异性免疫两个方面。由于胃酸的存在使得胃内环境不适合绝大多数病原微生物生存，从而为整个消化道提供了重要的非特异性保护屏障。PPI作为一类强效抑酸剂，可以显著降低胃内氢离子的浓度，提高胃内的pH值，造成胃内酸性环境的明显改变并破坏这一保护机制，从而增加感染的风险。pH升高造成胃内细菌过度生长，带菌的胃液反流会继发性地造成咽部细菌定植，同时喉部和肺内腺体表面的H+-K+-ATP酶被PPI抑制，降低呼吸道局部的非特异性免疫力，最终增加肺部感染风险。难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻难辨梭状芽孢杆菌（CD）是一种广泛存在于

5、自然界的革兰阳性粗大杆菌。由该菌感染所引起的腹泻，即难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻（CDAD），是一种主要发生于结肠黏膜的急性渗出性坏死性炎症，因其可在受累的结肠黏膜表面形成一层伪膜，故又称为“伪膜性肠炎”。主要表现为突发性腹泻、腹痛和发热，严重时出现水电解质紊乱、低蛋白血症、中毒性休克甚至危及生命。近年来，CDAD的发病率在全球范围内有日益增高的趋势。目前认为，发生CDAD的危险因素主要包括：抗生素的使用、老龄化、长期住院、免疫抑制、严重的基础疾病等。近年来，许多相关的国内外医学文献也表明PPI的使用与难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻存在一定的相关性

6、。波士顿的Novack教授在2004~2008年间对101796例患者进行了一项前瞻性研究，将这些患者分为非抑酸组、H2受体拮抗剂组、合理使用PPI组以及过量使用PPI组。结果发现，非抑酸组的难辨梭状芽孢杆菌感染率为0.3%，H2受体拮抗剂组的感染率为0.6%，合理使用PPI组的感染率为0.9%，而过量使用PPI组的感染率高达1.4%（图1）。校正对患者的年龄、合并疾病、抗生素的使用等情况后，这种剂量-效应关系仍然存在。由此进一步表明，抑酸剂的使用程度与频率和难辨梭状芽孢杆菌感染的风险呈正相关。2012年2月，美国食品药物监督管理局（FDA）

7、发布声明称，PPI的使用可能会增加难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻的风险，并建议如果服用PPI的患者存在腹泻并且无好转，应考虑诊断为CDAD。PPI的使用可能成为CDAD的一大危险因素，这一警示无疑给临床用药带来了新的问题与挑战。因此，如何规范和合理应用PPI是目前需要密切关注的课题。风险源起用药不规范随着城市生活节奏的加快，我国消化系统疾病的发生率呈逐年递增趋势，治疗用药在结构上也有了很大改变。据统计，PPI在医院消化系统用药约占75.5％的份额，已基本接近西方发达国家的水平。由此可见，PPI在消化系统疾病用药中占据了重要地位，并有逐年扩大的趋势

8、。曾有学者在2006~2008年期间，对国内某三甲医院进行过一项PPI使用情况的调查分析，通过比较用药频度（DDDs）[DDDs＝某药品的年消耗率／该药的限定剂量（