阿片受体研究进展

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1、阿片受体研究进展上海第二医科大学附属瑞金医院麻醉科彭章龙罂粟用于减轻疼痛已有近千年的历史。1803年由罂粟生物碱分离物质出的晶体，被证实是天然阿片的镇痛活性成份，称为吗啡。吗啡的立体化学结构是其与机休特异部位相互作用产生镇痛所必须。通过吗啡、酮唑辛和SKF-10047等一组激动药所产不同药理活性，确定了三种阿片类药物综合征，分别命名为m,k和s原型，由此导致了m,k和s三种阿片受体的发现。后来发现与SKF-10047相关的s型综合征不能被普通阿片拮抗剂纳洛酮(naloxone)所阻断，因此s型受体不再被认为是阿片受体家族的成员。δ型受体是由koster

2、litz小组在研究内源性阿片肽和内啡肽的效应时发现的。经过近30年的实验室研究，对m、k和δ型受体的认识已较清楚，其基因编码已被克隆，这3种受体称为“经典型阿片受体”。最近cDNA编码一种称之为“孤立阿片”受体，经签定与经典阿片受体有高度同源性，它的结构基团是阿片受体，因此称其为阿片样受体(opioidreceptor-like，ORL1)。有药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型，以及其他新型、较少了解的阿片受体e、l、i和z。本文着重介绍阿片受体研究进展。一．经典阿片受体三种经典m、k和δ阿片受体被确认后，发现在脑内分布广泛但不均匀。这些受体分布在痛觉

3、传导区以及与情绪和行为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。例如主要分布于脑干的μ受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大脑皮质的κ受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸。然而不同阿片受体在中枢神经系统的分布，以及对不同阿片配体结合能力存在差异。阿片受体的内源性配体为脑啡肽、内啡肽和强啡肽，它们分别由不同的基因编码。这些五肽对阿片受体的亲和力不同，但三者均可与一种以上的阿片受体结合。其中脑啡肽对δ型受体有较强的选择性，被认为是其内源性配体。强啡肽对k型受

4、体选择性较强，是其内源性配体。m型受体的内源性配体直到1997年才被发现，称为内啡肽或内源性吗啡(endomorphine)。内源性吗啡在中枢神经系统与μ-阿片受体呈镜像分布，对μ受体的结合力比对δ和κ受体的结合力高100倍。最近人们克隆出三种典型的阿片类受体μ、δ和κ，并确定了其核苷酸序列。阿片受体属于G蛋白耦联受体大类，该类受体具有相同的基本结构：一个细胞外氨基端区域，七个跨膜域以及一个细胞内羧基端尾区(如图-1所示)。ExtracellularCytoplasmicNH2HOOC图1阿片受体基本结构示意图克隆得到的阿片类受体有高度内源性，65％的

5、氨基酸序列是相似的。最大的不同在于细胞外环、氨基端和羧基端区域。阿片受体的配体是二价的，一部分调节信号的传导，另一部分决定受体的选择性。它们分别称为信号区和结合区。信号的传导与跨膜域有关，而细胞外环的作用与配体从结合部位分离有关。μ受体和δ受体的第一个细胞外环只有7个氨基酸不同，两者最主要的区别在于108位点的一个氨基酸差异。δ受体中该位点的缬氨酸被门冬酰胺替换后，即可与μ受体配体DAMGO以高亲和力结合。受体的结合隐穴由多个跨膜域和细胞外环的多氨基酸立体结构形成。拮抗剂与受体结合后，不产生激活受体所需的构像改变。但单个氨基酸的改变(如TM4区亮氨酸取

6、代丝氨酸)可使桔抗剂与受体作用后产生激动剂的作用。二．经典阿片受体亚型1．m-受体亚型Pasternak等采用放射性配体研究，以[3H]-标记-m、d和k受体配体，显示双向结合的特性。根据其研究结果将m受体分为m1和m2两个亚型，每种放射性配体m1受体具有相同的高亲和力，而不同的放射性配体则分别对m、d和k受体有不同的亲和力。纳洛刹腙(Naloxazone)和纳洛肼(naloxonazine)可取消每种放射性配体与m1受体的结合。此外，在活体研究中发现纳洛刹腙可选择性地阻断吗啡诱发的抗伤害作用，而不能阻断吗啡诱发的呼吸抑制和吗啡依赖作用。有研究提示可能

7、存在一种不同于m1和m2的新型m受体。与这种新型m受体结合的激动剂是吗啡结构环中的位置被置换的吗啡类似物，如吗啡-6b-葡萄糖醛酸苷、海洛因和6-乙酰吗啡，而吗啡本身并不与该受体相互作用。在鼠的抗伤害试验中，吗啡与吗啡-6b-葡萄糖醛酸苷、海洛因和6-乙酰吗啡均有较强的抗伤害性作用，而与吗啡之间并没有交叉耐受性。这些激动剂并不是通过d-或k-受体产生抗伤害性作用，因此它们的抗伤害性作用不能被选择性d或k-受体阻断剂所阻断。有报道3-甲氧纳曲酮可拮抗吗啡-6b-葡萄糖醛酸苷、海洛因和6-乙酰吗啡产生的抗伤害作用，而不影响产生的抗伤害作用。最近有研究显示，

8、内源性吗啡-1基因外显子1被破坏，吗啡-6b-葡萄糖醛酸苷和海洛因仍可能产抗伤害作用，而吗啡则