重组人p53腺病毒注射治疗化疗耐药的晚期恶性肿瘤15例的近期疗效的论文

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1、重组人p53腺病毒注射治疗化疗耐药的晚期恶性肿瘤15例的近期疗效的论文作者：董敏，洪珞珈，谢蕊，赵红丽，赵薇【摘要】目的：评价重组人p53腺病毒注射液(radp53)联合化疗治疗化疗耐药的晚期恶性肿瘤患者的近期临床疗效及安全性.方法:化疗耐药的晚期恶性肿瘤患者15例，均为radp53腺病毒注射液联合化疗.治疗前后检测p53癌基因蛋白阳性率、肿瘤标记物等，观察不良反应.卡氏评分评估体力状态的变化,综合评估患者的临床受益.结果:治疗后患者的临床获益率为73.3%(11/15),有效率33.3%(5/15).不良反应多为自限性.p53癌基因蛋白治

2、疗前阳性率为52.4%，治疗后为50.7%，治疗前后无明显变化.卡氏评分平均提高≥10分.结论:radp53腺病毒联合化疗可能对化疗耐药的晚期恶性肿瘤患者有效；患者可耐受该种治疗.【关键词】p53腺病毒；基因疗法；蛋白质p53；癌基因蛋白质类0引言p53基因被称为基因卫士,已证明它的失活在非小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌等半数以上的肿瘤的发生发展密切相关［1-3］.p53基因突变影响肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感,可能与肿瘤的耐药性密切相关［4］,因而p53基因导入可能是解决肿瘤耐药性的方法之一.以重组复制缺陷型腺病毒5型为载体的p53基因临床治疗药物

3、今又生(gendicine),是世界上第一个获准上市的肿瘤基因治疗药物.我们应用今又生联合化疗治疗化疗耐药的晚期恶性肿瘤患者，初步评价近期临床疗效及安全性.1对象和方法1.1对象200604/200712我科接受基因联合化疗的患者18（男11,女7）例,平均年龄58.7(32～81)岁.入选标准:①入院时肝、肾基本正常,卡氏评分≥60;②病理证实的晚期恶性肿瘤患者.手术后复发，化疗后多药耐药病情进展者;③患者了解基因治疗的情况,主动要求进行基因治疗，签署了知情同意书；④患者接受基因治疗时间在4ri或b超检查评价病灶变化.参照dr)基因表达的

4、作用,体外和动物体内研究证实转导adp53够逆转肿瘤细胞的化疗耐药性,并产生协同的抗肿瘤效应［6-7］.今又生是一种携带p53的e1区缺陷的5型重组腺病毒(adp53).今又生抗肿瘤作用机制是病毒载体携带治疗基因p53进入靶细胞内发挥作用.p53作为转录调控因子调控核内与细胞凋亡相关基因的表达;启动胞质内的死亡受体凋亡途径及线粒体凋亡途径.另外今又生还能通过旁观者效应,抑制肿瘤血管生成,提高化疗药物敏感性等作用来杀伤肿瘤.作为今又生载体的增值缺陷型腺病毒,理化性质稳定、感染效率较高、遗传毒性较低,临床应用比较安全.基础和临床研究均表明肿瘤细

5、胞内p53基因的状态与radp53制品诱导肿瘤细胞凋亡的作用无相关性.我们治疗前后p53癌基因蛋白未见明显变化，与此相同.应用今又生后观察到1例cr患者，该患为卵巢癌术后，术后化疗5个疗程，颈部彩超可见左颈部直径3cm淋巴结，肿瘤标记物ca199，ca125较治疗前升高，单用今又生3个疗程，ca125较前下降，ca199无变化，今又生治疗2个疗程，联合化疗2个周期后，ca125，ca199均正常，颈部彩超未见淋巴结.2例联合化疗和血管内皮抑制因子序贯治疗的患者，1例pr,1例sd,接受今又生1个疗程的患者均为pd,我们推测：①由于肿瘤细胞表面

6、介导腺病毒跨膜的受体,如car(柯萨奇腺病毒受体)表达率较低,腺病毒感染肿瘤细胞效率较低,因而难以表达p53诱导肿瘤细胞凋亡［5］；②接受今又生治疗疗程和剂量不足；③接受今又生治疗的均为化疗耐药，无法手术和放疗的，已有复发或多脏器转移,一般情况较差的晚期肿瘤患者,因而疗效欠佳.主要不良反应为发热、畏寒，具有自限性，不能耐受者给与退热药可缓解，骨髓抑制考虑与化疗有关，骨痛加剧者为肺癌骨转移的患者，给与地塞米松5mg肌注后缓解，血压降低者减慢滴速后缓解.以病毒为载体的p53基因治疗联合化疗时恰当的给药时机目前还没有一致的意见.现已完成的临床试验中,

7、化疗与p53基因治疗同日或在基因治疗1～3d前、后进行均有报道.有动物实验显示,p53腺病毒在给药24～72h之间外源性p53表达达到最高峰.我们在radp53给药24～72h之间进行，有必要在今后的治疗中设计不同给药时机，同时提取病人外周血dna进行更深一步研究.我们认为今又生可能让多数的化疗耐药的晚期肿瘤病人获益,显示了较好的临床疗效,并且患者能够耐受，但由于例数较少，,有必要选择合适的病例、搜集足够的样本并设计随机对照临床试验确认radp53联合化疗方案的有效性；观察远期安全性.【参考文献】［1］juvanr,hudlerp,gazv

8、odab,etal.significanceofgeicabnormalitiesofp53proteininslovenianpatientsa［j