足细胞相关分子与蛋白尿的关系论文

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1、足细胞相关分子与蛋白尿的关系论文.freelerularbasementmemberane，GBM)以及位于外侧足细胞(Podocyte)与足突之间的裂孔隔膜(Slitdiaphragm)。由于内皮细胞窗孔直径较大，几乎不能限制蛋白质的滤过，但其表面覆盖的阴性蛋白多糖可能起到一定的电荷屏障效应。GBM通过表面丰富阴离子电荷和纤维索带网络样的小孔径筛网结构发挥电荷屏障和孔径屏障的功能。脏层上皮细胞即足细胞是位于GBM外侧的一种终末期分化细胞，其构成了避免机体蛋白丢失的最后一道屏障，足细胞损伤必然伴随大量

2、蛋白尿。在伴有大量蛋白尿的人类肾病和肾病动物模型中.freelolecules）。这些分子不但由足细胞特异表达，而且对维系正常的足细胞形态和功能起着至关重要的作用。依据这些分子在足细胞足突的分布而将其分为三类：主要分布于足突顶部（Apicalarea）的分子，即足突面向尿囊腔部分所分布的分子；足突裂孔隔膜部的分子，即主要分布在足细胞足突的裂孔隔膜上的分子；足突基底部分子，即分布在足突与肾小球基膜相附着部位的分子。此外，也有研究者将足细胞内大量的骨架蛋白，尤其是导致蛋白尿或肾病发生的一些足细胞表达的细胞

3、骨架蛋白分子也归属为足细胞分子。这些分子直接或间接导致或参与足细胞足突融合及相关的病理生理过程，导致蛋白尿。Mundel教授认为引起足突融合的可能机制可归纳为如下几点：首先是病变直接干扰了足细胞的细胞骨架及其与αactinin4的联系破坏；其次是干扰了足突与基膜之间的相互作用；第三是足细胞顶区受损，负电荷屏障破坏；第四是损伤了裂孔隔膜复合体及其相关的脂阀（Lipidrafts）［3］。本文将就这些足细胞相关分子与足突融合的研究作一些介绍。1足突基底部分子与足突融合足突基底部分子在维持细胞形状上起重

4、要作用，它能维持足突与基膜的相互作用和足突的正确定位，其中最主要的分子是α3β1整合素（α3β1integrins）以及Dystroglycan复合体。已有的研究显示足细胞在基膜上的附着破坏能引起足突融合以及足突自基膜脱离或足细胞的胞体收缩，从而导致滤过屏障破坏引起蛋白尿。黏附分子α3β1整合素是足细胞贴附于GBM的主要受体，通过α3β1整合素足细胞贴附于GBM的细胞外基质蛋白上［4］。文献报道，培养的大鼠足细胞以β1整合素依赖方式与GBM的主要成分Ⅳ型胶原和层黏连蛋白相黏附［5］，而在胞浆区的异

5、二聚体则与细胞骨架或细胞骨架相关蛋白如Talin，Vinculin，αactinin等相互作用［3］。α3整合素基因敲除小鼠出现了GBM结构紊乱及正常足突形成缺失［6］，抗β整合素抗体可引起蛋白尿的发生［7］，提示整合素在维持正常足细胞功能中起着重要作用。整合素连接激酶(Integrinlinkedkinase，ILK)是一种与整合素相互作用的丝氨酸及苏氨酸蛋白激酶。肾小球中ILK主要在足细胞上表达，它通过调控由整合素介导的细胞内信号转导而影响细胞之间、细胞与细胞外基质之间的相互作用，从而调节足细

6、胞生存［810］。在芬兰型遗传型肾病综合征患者、血清肾毒性模型和生长激素转基因动物模型足细胞中，ILK表达明显上调［11］。ILK过表达可使足细胞发生去分化、高度增生及细胞骨架重排，并与基质脱离。提示ILK表达增多促进并参与了足细胞损害，可能是导致蛋白尿产生的原因。Dstroglycans(DG)是另一类连接细胞骨架的细胞外基质受体，介导足细胞与GBM的黏附［12］，它是肌细胞增强蛋白(Dystrophin)糖蛋白复合物的重要成员之一。DG作为一类大的前体蛋白而被合成，已证实它在包括肾脏的许多组织中

7、与基底膜相连α2，βDG与α3β1整合素具有同样的定位。DG与GBM上的层黏连蛋白、基底膜蛋白多糖相连。在足细胞融合关联疾病中，微小病变肾病DG水平下降，在局灶节段肾小球硬化中DG以结成束的方式重新分布［13］。Kojima等［14］用活性氧损伤足细胞以及采用鱼精蛋白直接分离DG的黏附，最后导致了足突融合的发生。2足细胞顶区表面分子与足突融合足细胞除了作为静态分子筛阻止蛋白尿外，也可以以电荷屏障的方式阻止带阴电荷的蛋白通过。而这主要归功于足细胞顶区表面分子Podocalyxin和Podoplanin

8、。足细胞阴电荷水平下降或丢失会导致足突融合与蛋白尿［15］。Podocalyxin可与足突Factin相互作用以维持足细胞构象稳定，这种作用可能是通过Ezrin蛋白介导的［16］。以足突融合为主要表现的嘌呤霉素肾炎模型肾脏Podoplanin的表达明显下降［17］。同时也有研究证实给大鼠注射抗Podoplanin抗体会导致足细胞足突融合和蛋白尿［18］。3足细胞骨架蛋白与足突融合足细胞有丰富的肌动蛋白(Actin)细胞骨架。肌动蛋白细胞骨架能使足细胞不