预防移植静脉再狭窄的基因治疗进展

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1、预防移植静脉再狭窄的基因治疗进展论文摘要：预防移植静脉再狭窄的基因治疗是目前研究热点，目的基因及其载体的选择是基因治疗的最关键步骤。本文是对预防移植静脉再狭窄基因治疗中目的基因及其载体的选择的研究进展进行综述，并指出其在研究中所遇到的问题及今后的研究方向。论文关键词：基因治疗,移植静脉,再狭窄　　随着医疗水平的发展，像静脉移植等手术方法治疗包括冠状动脉在内的血管狭窄等疾病给病人生活带来新的希望，但术后通畅率逐年下降又给病人带来新的忧虑。目前对预防移植静脉再狭窄主要手段有放射、药物、物理治疗，虽然有一定成效，但效果还是不佳，随着生物科学技术的发展，人们将希望寄托于基因治疗。下面将对基因治疗中

2、目的基因和载体的选择进展进行综述。　　1.目的基因的种类静脉桥再狭窄主要机制就是内皮细胞的损伤；血栓形成；平滑肌细胞的迁移和增殖。这为我们目的基因的选择提供依据。　　1.1促进内皮细胞修复的基因。　　1.1.1内皮型一氧化氮合酶(eNOS)一氧化氮（NO）是体内重要的生物信使分子和效应分子，它具有抑制vsmc增殖、迁移，抑制血小板聚集等功能。而eNOS是NO合成的关键酶，通过将eNOS基因局部转移，是防止移植血管狭窄的有效手段。王晓明等通过给静脉桥转染带有eNOS基因的复制缺陷型重组腺病毒，再旁路移植到动脉后得出其加速内皮细胞再生、抑制血栓形成，进而抑制内膜增生。　　1.1.2血管内皮生长

3、因子(VEGF)VEGF能高效的刺激内皮细胞的增殖，使损伤的内皮尽快得到修复，也可以间接抑制血管平滑肌细胞迁移和增殖。VEGF165是最主要的异构体，是其生物学作用的主要形式，也是目前的基因治疗中主要选用的异构体。有研究表明通过腺病毒介导的VEGF过度表达可以使球囊损伤的动脉内皮细胞再生，抑制血管内膜增殖。　　1.1.3肝细胞生长因子(HGF):HGF是一种间质细胞衍生的多功能细胞因子，能刺激血管内皮细胞分裂和增殖,促进血管内皮细胞损伤的修复，但不引起VSMC的增殖。有研究表明转染HGF基因可增强球囊损伤后血管内皮组细胞的功能，有效抑制损伤血管的狭窄。　　1.2抗血栓形成的基因。　　1.2

4、.1组织因子途径抑制物(TFPI)TFPI是相对稳定的糖蛋白，是广谱的Kunitz类型丝氨酸蛋白酶抑制物，其具有很强的抗凝作用。有研究表明通过腺病毒介导TFPI基因局部转染可以显著抑制PICA术后血栓形成和内膜增厚，主要是通过促进血管平滑肌细胞（VSMC）凋亡而抑制血管的狭窄的。　　1.2.2组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)t-PA纤溶酶原激活剂主要物质之一，主要有血管内皮细胞合成。其主要功能就是裂解纤溶酶原肽键，形成具有活性的纤溶酶。Ross报道t-PA减少能使经皮冠状动脉成形术(PTcA)后血管狭窄,可见t-PA在预防血管狭窄中起到比较重要的作用。t-PA不仅能预防血管狭窄，有项研究也

5、表明tPA基因逆转录病毒载体直接注入介入手术后再狭窄动物模型的血管壁可以减轻狭窄面积，甚至能达到30%。　　1.3抑制VSMC增殖迁移的基因。　　自体移植静脉再狭窄的主要病理特征为内膜显著增厚。增厚内膜主要是由血管平滑肌细胞增殖、迁移等因素形成，其中有很多调节步骤参与当中。这为我们抑制VSMC增殖、迁移提供许多候选基因。单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）是一种能使无活性的核昔类似物轻甲基无环鸟苷转化为磷酸化的细胞毒性形式，诱导DNA链合成中止引起细胞死亡。实验研究表明HSV-tk基因能抑制新生内膜形成、降低内膜面积与中膜面积的比值(I：M)。FAS是一种凋亡受体，在VSMC中表达较多，当

6、FAS配体在血管壁上表达也可以降低新生内膜的形成。抗细胞迁移金属基质蛋白酶(MMPs)基因在VSMC的迁移中有十分重要的作用,组织型金属蛋白酶抑制剂1(TIMP1)及其同家族成员都有显著减低I:M比例.　　1.4联合基因治疗　　由于预防移植静脉狭窄干预靶点太多,而谁是关键基因尚未确定,又加上单一靶点效果并不理想,于是有人联合多个基因进行干预,证明比单一基因干预更有效。Gunn等用C-myb的反义核酸得出能抑制猪经皮冠状动脉成形术后的内膜增生.VanBelle等在兔股动脉上给予VEGF165质粒可以加速内皮化,减少附壁血栓和新生内膜形成。张铁民等实验显示,反义寡核苷酸与VEGF联合应用较两者

7、单用更能显著预防再狭窄。　　2.载体的种类为了获得一个好的临床治疗效果，载体的选择是重要的一步。载体就是将目的基因导入特殊部位的工具，通常分为病毒载体和非病毒载体，它们各有自己的优缺点。　　2.1病毒载体的种类　　2.1.1腺病毒载体腺病毒是无包膜的线性双链DNA病毒，目前的腺病毒载体大多以5型（Ad5）、2型（Ad2）为基础。腺病毒主要优点有转染细胞广泛、携带的DNA量大、感染效率高、重组病毒滴度高、不整合到宿主细胞、