缺血后脑组织损伤中的炎细胞作用

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1、缺血后脑组织损伤中的炎细胞作用关键词：脑缺血损伤促炎性细胞因子　　脑动脉阻断后即使立即再通，脑组织的缺血损伤也不能完全恢复正常，而且不能完全挽救由继发损伤造成的脑缺血组织的继续扩大〔1〕。缺血后脑死亡的机制可能与组织酸中毒、神经元释放兴奋性氨基酸、细胞内钙聚集、氧化应激（蛋白氧化、脂质过氧化、DNA氧化）、一氧化氮合成、微循环损害及弥散性去极化抑制等有关。目前，较多的研究兴趣集中在缺血再灌注后的炎性过程，缺血细胞以及缺血激活的内皮细胞、白细胞，产生促炎性细胞因子，表达粘附分子，导致白细胞积聚和外流〔1〕。有些作者认为，缺血后导致细胞死亡的主要因素之

2、一可能是白细胞浸润，甚至提出脑缺血治疗的途径一是再通动脉，二是抑制细胞因子的促炎性作用〔2〕。现将有关的研究报道综述如下。　　一、脑缺血后炎性细胞的变化　　1.动物实验的依据：缺血脑组织可检到CD11和CD18阳性浸入的白细胞；OX42免疫反应的向上调节可显示伴形态变化的激活小胶质细胞以及在激活的小胶质细胞和浸入的白细胞表面都有表达的ED1、CD68和主要组织相容性复合体(MHC)抗原。因而梗死后脑组织损伤的形成伴有内源性（小胶质细胞）和外源性（多形核白细胞、中性粒细胞、单核细胞）炎细胞的参与。　　梗死后的炎细胞变化：正常鼠全脑可见OX42阳性的静

3、息形态的小胶质细胞，呈小细胞体和细的分支突触。小胶质细胞反应可以在缺血后几分钟内迅速发生〔3〕。缺血4小时后，细胞形态不规则，突触较少并有碎片，缺血周边区显示激活形态为收缩的高度分支的突触和肥大细胞体。1天后可见破坏的OX42阳性的小胶质细胞碎片以及散在的OX42阳性的小圆细胞，更象中性粒细胞，这时缺血区无静息的或激活的小胶质细胞。梗死周围及对侧可见激活的小胶质细胞。3天后OX42阳性的白细胞聚集于梗死区内，但除移行带外，缺血周边区的激活小胶质细胞数趋于减少。7天后缺血中心区由OX42阳性的大圆细胞覆盖（单核细胞/巨噬细胞），仍然有一窄的含大量OX

4、42阳性激活的小胶质细胞的移行带。14天后梗死区内OX42阳性细胞数减少，但最强的OX42免疫活性仍见于梗死区〔4〕。不同的显色方法及不同种系的动物脑缺血后显示的炎性细胞分布时间、种类和位置有所不同〔2，4，5〕。　　再灌注后的炎细胞变化：再灌注2～10小时，缺血中心区主要为圆形和阿米巴样细胞，分布于皱缩神经元的相邻区，再灌注22小时边缘区可见高度分支状小胶质细胞，主要出现于形态完整的神经元周围；再灌注26小时，圆形和阿米巴样细胞见于梗死带周围边缘带的内侧缘；再灌注70～166小时，圆形和阿米巴样细胞见于梗死带的全部缺血区。这期间病损边缘带的外层

5、高度分支的小胶质细胞的数量及强度明显增加。这些资料证实，再灌注时小胶质细胞的形态变化呈时间依赖性，小胶质细胞的激活状态反映损伤的严重程度〔4〕。胶质细胞的激活大多出现在神经元死亡的组织学改变之前〔5〕。　　半暗带与中心坏死区的炎细胞变化：半暗带区（急性变性的纹状区和梨状皮层）早期有小胶质细胞激活、吞噬细胞浸入，而在梗死区（尾状核和壳核）晚期才可见到大量的吞噬细胞浸入。有作者认为，小胶质细胞和吞噬细胞激活形式的不同反映了半暗带发生的两个不同的变性过程〔6〕。中心坏死区与半暗带的炎性细胞变化的特点尚待进一步探讨。　　2.人脑缺血后炎细胞浸润的证据：19

6、96年瑞典Elneihoum等〔7〕报道，缺血性脑血管病病人血浆内肿瘤坏死因子（TNFα）、可溶性TNF受体蛋白-1P55、多形核白细胞激活标记物中性粒细胞蛋白酶4（NP4）和中性粒细胞胶酶相关的配基（NGAL）水平明显高于健康对照者。白细胞的激活独立于白细胞计数，二者不相平行。Akopov等〔8〕标记多形核白细胞后用单光子发射计算机体层摄影术（SPECT）检查，见多形核白细胞积聚于梗死区。梗死后脑组织中巨噬细胞积聚程度与梗死组织损伤严重程度以及临床预后有关：临床预后差、梗死面积大者多形核白细胞聚集多且明显。缺血早期主要是多形核白细胞聚集，1周后单

7、核细胞积聚持续数周。SPECT动态研究多形核白细胞聚集见于卒中发作后6～12小时，持续6～9天，然后恢复正常。PAO或锝-99ECD测定脑血流后，立即用铟-111标记的自体白细胞静脉注入，48小时后脑扫描测定白细胞，结果显示，13例脑栓塞和3例脑血栓病人的脑组织血流减低区有强的白细胞积聚，在缺血中心区白细胞更明显。短暂性脑缺血发作（TIA）的病人未见白细胞积聚。出血性梗死的病人全部可见白细胞积聚，但是CT扫描显示的出血量的大小与白细胞积聚程度并无关。急性栓塞时白细胞异常积聚与脑血流量减低有关。10例缺血3～17天后死亡的人脑组织，用CD68、EMB

8、11单克隆抗体在缺血组织的边缘带检到了巨噬细胞、星形细胞和小胶质细胞〔10〕。　　二、炎细胞损伤机制　　Mori认为中性粒