中性粒细胞介导肠道缺血再灌注损伤中的作用

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1、中性粒细胞介导肠道缺血再灌注损伤中的作用郄文斌屠伟峰广州军区广州总医院全军临床麻醉中心（广州510010）严重的创伤、感染、休克均可伴有不同程度肠道血流量减少，导致肠功能障碍，在此基础上随着血供的恢复，组织器官的损伤反而加重，表现为肠道缺血/再灌注(GIR)损伤。肠道是缺血/再灌注损伤（IRI）最敏感的组织之一[1]。业已证实，肠缺血再灌流是严重创伤、烧伤后全身性炎症反应综合征(SIRS)及多器官功能障碍综合征(MODS)发生、发展的重要诱因[2]。肠道系统不仅仅是体内最大免疫器官，而且是激发和诱生各种炎性介质和细胞因子、介导嗜中性粒细胞

2、（PMN）激活的中心器官“motor”。有实验表明：PMN是引起组织损伤，乃至多器官功能衰竭(MOF)的关键细胞[3,4]。PMN的激活趋化、聚集于靶组织与释放大量炎性介质和细胞因子是导致局部组织损伤和远离脏器损伤发生的主要途径。一PMN的激活和趋化正常生理状况时，组织中较少见PMN，而循环系统血液中的循环粒细胞、边缘粒细胞以及储存在骨髓中大量的成熟PMN，在激活因子和趋化因子作用下被激活，继而侵入炎症组织中。肠道缺血再灌注后肠血管可能作为“预激床”，在激活因子（包括细菌、毒素、免疫复合物、补体、氧自由基、白介素类等）作用下激活循环中的P

3、MN。其机理为激活因子通过与PMN细胞膜表面的相应受体结合（如C5a与PMN表面C5a受体结合），将信号传递给GTP结合蛋白，特异性磷酸脂酶激活磷脂酰肌醇，并在此酶的作用下，产生一系列代谢产物，激活蛋白激酶Ｃ，引起细胞内Ca2＋浓度升高，从而激活PMN[3,5]。激活的PMN在趋化因子(包括补体C3a，C5a，IL-8，LPS和激肽释放酶等)和粘附分子的作用下与血管内皮细胞(VEC)粘附并进入组织中。二PMN对内皮细胞（EC）的粘附和穿越激活的PMN与血管内皮细胞（VEC）相互作用形成的粘附连锁反应是PMN聚集、活化的关键，是导致组织损伤

4、的先决条件[6,7]。在急性炎症损伤过程中，PMN粘附、穿越VEC向炎症部位游走的分子基础是PMN与VEC表面粘附分子的相互作用[8]。粘附分为再灌注早期PMN与沿着VEC表面慢速滚动的不稳定粘附以及随后的牢固粘附两个阶段。现已知的粘附分子主要有选择素家族、整合素家族和免疫球蛋白超家族。2.1选择素家族(Selectin)选择素家族成员是介导白细胞和EC早期粘附过程的关键粘附分子。此族分子为高度糖基化的单链跨膜糖蛋白，分子量为90～140ku。主要包括L选择素，E选择素和P选择素。L-selectin表达于白细胞(中性粒细胞、单核细胞和淋

5、巴细胞)表面，当白细胞活化后通过蛋白水解方式释放出来,其功能为介导PMN与VEC的粘附以及淋巴细胞向周围淋巴结的归巢。E-selectin表达于受刺激的EC表面，EC中无预存的E-selectin，当受刺激4～6小时后通过转录产生[9]。并介导PMN、单核细胞与激活的内皮细胞相粘附，其配基存在于PMN及巨噬细胞上[10]。P选择素表达于内皮细胞表面和活化的血小板，介导EC和PMN的粘附以及激活的血小板与单核细胞和PMN的粘附[11]。在粘附早期，L选择素对PMN的旋转和初始粘附中起着非常重要的作用，同时也有P、E选择素的参与[12,13]

6、，它们相互调节，先后发挥作用。2.2整合素家族(Integrin)整合素(integrin)是一群由a、b多肽链组成的异二聚体分子，根据b链的不同划分为b1、b2、b3三组。与PMN粘附相关的b2整合素依据a-链(CD11)的不同分为三种类型，即CD11a/CD18、CD11b/CD18、CD11c/CD18，广泛存在于各种类型的白细胞上。CD11a/CD18配体是细胞间粘附分子-1(ICAM-1)，ICAM-2和ICAM-3，CD11b/CD18配体是补体C3b灭活因子(C3bi)，X因子和ICAM-1，CD11c/CD18的配体是IC

7、AM-1和ICAM-3。CD11/CD18同其配体ICAM相互协同介导粒细胞－内皮细胞粘附及粒细胞跨壁迁移。康舟军[14]等研究缺血-再灌注过程中白细胞与内皮细胞粘附机制时发现，PMN与内皮细胞粘附增强主要由CD18数量表达增加所致。TajraLC[15]等应用抗CD11a、CD11b、CD18单克隆抗体可明星减轻缺血-再灌注损伤，PMN在组织中的浸润积聚减少。2.3免疫球蛋白超家族主要包括细胞间粘附分子(ICAM-1、ICAM-2)、血管细胞粘附分子(VCAM-1)、血小板内皮细胞粘附分子(PECAM-1)等。存在于内皮细胞、上皮细胞、

8、成纤维细胞和少量造血细胞。ICAM-1作为β2-整合素的配体在PMN与EC后期粘附以及PMN跨内皮移行中起重要作用；ICAM-1活化后通过信号转换诱导内皮细胞骨架相关蛋白酪氨酸磷酸化，改变细胞