抑制性受体lair家族的研究新进展

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1、抑制性受体LAIR家族的研究新进展【摘要】　　白细胞相关免疫球蛋白样受体(leukocyteassociatedimmunoglobulinlikereceptor,LAIR1)家族是近年来发现的发挥免疫负调节作用的免疫球蛋白超家族成员,包括膜型LAIR1和分泌型LAIR2两个分子。其基因定位与其他已知的免疫抑制性受体一致且在体内免疫系统广泛表达。胶原为LAIR1和LAIR2的高亲和力配体,膜型LAIR1与配体之间的相互作用受到可溶型LAIR1(sLAIR1)和分泌型LAIR2的竞争性调节。LAIR1

2、结合配体或用相应抗体交联后使其胞质区ITIMs模体发生磷酸化,募集SHP1和/或SHP2磷酸酶,进而发挥调节免疫应答的作用。【关键词】LAIR家族;抑制性受体;胶原;功能调节;信号转导　　LAIR1分子最初是在1983年由Burns等用纯化的人大颗粒淋巴细胞免疫小鼠,筛选对NK细胞杀伤有抑制作用的单克隆抗体(mAb)时发现的,并将此mAb(IgG2b)命名为9.1C3［1］。之后Poggi等和Meyaard等分别发现并命名为P40和LAIR1分子,Poggi等证实二者为同一分子［2,3］。Ouyang等则证实9.1C

3、3与LAIR1为同一分子［4］。Meyyard等还从T细胞的cDNA文库中克隆出与LAIR1高度同源的分泌性分子,命名为LAIR2［3］。在第8届国际人类白细胞分化抗原大会(HLDA8)上,LAIR1和LAIR2分别获准了新的CD编号CD305和CD306。　　1LAIR家族的基因定位及分子结构　　人LAIR家族基因定位于19号染色体19q13.42被称为白细胞免疫球蛋白样受体复合体(leukocyteIglikereceptorplex,LRC)的区域中,编码LAIR1和LAIR2两个成员。LAIR1基因

4、含有10个外显子,编码287个氨基酸的Ⅰ型跨膜蛋白,胞膜外区49位和101位的一对半胱氨酸形成一个C2型免疫球蛋白(Ig)样结构域,属于免疫球蛋白超家族(IgSF)成员。胞质区有一VTYAQLx24ITYAAV氨基酸序列,为2个ITIM模体。LAIR1在结构上与LRC中的LIR和KIR家族抑制性IgSF成员有一定同源性,提示这些分子于同一祖先基因［3］。LAIR1cDNA具有a、b、c、d4种异型,可能是由于其在RNA水平的差异剪接而形成。不同异型在细胞上表达水平有差异,在NK细胞表达者大部分Mr为40000的LAIR

5、1a,而表达在Jurkat细胞上者则多为34000的LAIR1b［5］。LAIR2分子是由135个氨基酸组成的分泌性蛋白,与LAIR1胞膜外区有84%的同源性,也含有一个Ig样结构域,表明LAIR1与LAIR2起源于同一祖先基因［5］。LAIR2缺少跨膜区和胞质区,有a、b、c3种异型［6］。小鼠LAIR1(murineLAIR1,mLAIR1)基因定位于小鼠7号染色体相当于人LRC的区域中。与人LAIR1基因结构不同的是mLAIR1基因含有8个外显子,缺失相当于人LAIR1基因中的第4、5个外显子。

6、mLAIR1分子由263个氨基酸组成,与人LAIR1有40%同源性。胞质区含2个酪氨酸,分别位于Y228和Y257残基,靠近胞膜侧VTYIQL序列符合ITIM模体的保守序列(I/V/L/SxYxxL/V),与人LAIR1胞质区第1个ITIM只有1个氨基酸的差别;而C端STYAAI序列与ITIM模体相似性较低［7］。从大鼠中克隆的LAIR1同源分子基因定位于大鼠染色体1q12,氨基酸水平分别与人和小鼠的LAIR1有40%和71%的同源性,胞内ITIMs模体与小鼠相似。值得注意的是,人LRC中含有编码LAIR2的基因

7、,而小鼠和大鼠均缺少此基因［8］。　　2LAIR家族的表达分布及其调节　　LAIR1是一个广泛分布的白细胞分化抗原,在体内主要表达在造血细胞上,不表达于非造血细胞。人和小鼠的LAIR1均表达在T细胞、NK细胞、单核细胞及树突状细胞(DC)上,mLAIR1不表达在外周血的B细胞上,而人LAIR1则在B细胞亚群上也有表达。另外,人LAIR1还表达于CD34＋的造血前体细胞［4］、胸腺细胞亚群、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞,在中性粒细胞上可诱导表达,但不表达在血小板和红细胞表面［3］。而大鼠LAIR1除表达在免

8、疫组织外,还可表达于非淋巴样组织,这与人和小鼠LAIR1表达分布有所不同［8］。人LAIR2的表达普与LAIR1基本相同,表达于人外周血单个核细胞(PBMC)以及大脑中小胶质细胞,但不表达于非造血细胞。LAIR1在细胞各个分化阶段的表达有差异。人LAIR1在外周血B细胞上有80%