详谈daxx翻译后修饰的研究进展

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1、详谈DAXX翻译后修饰的研究进展　　结构域相关蛋白(domain-associatedprotein，DAXX)广泛分布于哺乳动物和人的正常细胞及肿瘤细胞中。hDAXX基因全长约315kb，存在4个结构域。它的氨基端含高度保守的2个双螺旋结构域，其中一个是(DAXXhelixbundle，DHB)螺旋结构域，是识别并结合RASSF、MDM2、p53等蛋白质的主要位点;另一假定双螺旋结构域的生物学特性尚不清楚。DAXX羧基端有一个富含酸性氨基酸的结构域和一个富含丝氨酸/脯氨酸/苏氨酸(serine/pro

2、line/threonine，SPT)的结构域，呈固有无序状且不稳定，这些结构域与DAXX参与调节的多种应激反应密切相关。研究[1]显示，体内基因表达产物的折叠、空间构象的正确形成，对蛋白质发挥其正常功能起了决定性作用，而翻译后修饰在这个形成过程中发挥着重要的调节作用。蛋白质翻译后修饰是一个复杂的过程，目前在真核生物中存在20种以上的修饰类型，其中比较常见的为泛素化、磷酸化、糖基化、乙酰化以及近年发现的类泛素样蛋白smallubiquitin-relatedmodifier(SUMO)化修饰。而DAXX

3、的翻译后修饰主要涉及泛素化、类泛素样蛋白修饰及磷酸化修饰。本文对DAXX此方面的研究做一综述。　　1DAXX的泛素化修饰　　泛素(ubiquitylation)，即通过泛素活化酶E1、泛素结合酶E2、泛素-蛋白连接酶E3与靶蛋白结合形成一条多泛素链，最后被26S蛋白酶体识别和降解，进而清理细胞的一种作用方式。小鼠双微体基因(murinedoubleminute2，MDM2;人源直系分子，HDM2)，作为泛素-蛋白连接酶E3家族成员之一，可通过泛素化作用调节DAXX蛋白活性;而疱疹病毒相关性泛素特异性蛋白

4、酶(herpesassociatedubiquitinspecificprotease，HAUSP/USP7)，可通过去泛素化作用参与MDM2介导的DAXX泛素化过程。MDM2对于DAXX的泛素化作用，一方面，正常情况下，可以通过直接与DAXX结合，使DAXX泛素化，进而被蛋白酶体识别、降解，改变DAXX在转录调控、细胞凋亡的作用，同时，泛素化的DAXX也可被去泛素化酶HAUSP识别，形成MDM2-DAXX-HAUSP，HAUSP发挥去泛素化作用，使得MDM2对于DAXX泛素化作用减弱或消失;另一方面，

5、DNA损伤时，MDM2-DAXX-HAUSP破坏，MDM2通过间接与DAXX的相关作用蛋白p53结合，泛素化、降解p53，引起肿瘤的多发性。除了MDM2，(carboxylterminusofHsp70-interactingprotein，CHIP)也可诱导DAXX泛素化，HAUSP可能是通过逆转这些E3连接酶的泛素化作用来稳定DAXX。　　2DAXX的类泛素样蛋白SUMO化修饰　　SUMO是类泛素样蛋白家族的重要成员之一，分子量约为11kDa，有四个同源异构体：SUMO-1、SUMO-2、SUMO-

6、3和SUMO-4。SUMO在结构上与泛素存在一定的相似性，它们的一级结构虽然只有18﹪的序列相似性，但二、三级结构都含有1个β折叠缠绕一个α-螺旋的ββαββαβ结构和C-末端双甘氨酸基序列，可与多种蛋白结合发挥相应的功能，并参与蛋白质的翻译后修饰。但与泛素化不同的是，SUMO化不介导靶蛋白的降解，而是可逆性修饰靶蛋白，影响靶蛋白的亚细胞定位及功能调节过程。研究[8]显示，SUMO化与DAXX的亚细胞定位及其

7、功能密切相关。DAXX具有两个独立的SUMO化作用基序(SUMO-interactingmotif,SIM)：SIM-N和SIM-C。Lin等的研究显示DAXX通过其SIM上732E-I-IV-L-S-D-S-D740与SUMO-1分子表面的β折叠片(aa33~39)和部分α螺旋(aa45~54)所形成的沟槽部分结合。SIM的两个泛素化作用基序较短，侧链残基均有一个保守疏水中心和一个富含Glu/Asp结构域。疏水中心以HxHH或HxHH核心结构为特征(H是指异亮氨酸、亮氨酸或缬氨酸

8、，X指任何一个氨基酸)，四个连续的Leu/Ile结构域构成疏水中心等一系列泛素化信号，可插入SUMO-1结构表面的疏水槽，为SUMO化提供主要的亲和力和特异性;并且，由于富含Glu/Asp结构域，SIM带负电荷，静电情况下，有利于带正电荷的SUMO赖氨酸与之结合[9]。Santiago等[11]研究发现两个SIMs为DAXX促进c-Jun的转录所必需，也可增强DAXX-PML相互作用，由于SUMO-1的作用，促使DAXX、PML共定位于PO