糖尿病血管病变机制探讨

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1、糖尿病血管病变机制探讨【摘要】糖尿病血管病变是糖尿病致死致残的主要原因之一，严重影响糖尿病患者的生存质量。其发病机制尚未完全明了，目前认为主要与氧化应激增强、多元醇通路活跃、蛋白质非酶糖基化、蛋白激酶C通路激活、内皮细胞损伤等有关。【关键词】氧化应激；多元醇通路；非酶糖基化PKC；内皮细胞损伤近年来，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。糖尿病血管病变是糖尿病的主要并发症,其大血管病变性质为动脉粥样硬化(atherosclerosisAS),主要累及主动脉,冠状动脉等大血管,而糖尿病的微血管病变是糖尿病特有的慢性血管并发症,主要表现为视网膜

2、,肾等微血管病变。糖尿病血管病变机制与防治研究是近年来研究的热点。1糖尿病血管病变机制1.1氧化应激增强氧化应激不仅是糖尿病血管并发症的启动因素，而且与糖尿病的发生发展有密切关系。糖尿病病人，过多的葡萄糖经糖酵解途径代谢生成丙酮酸，后者经三羧酸循环提供过多的供氢体(NADH和FADH2)给线粒体呼吸链，从而使活性氧簇(ROS)，特别是O-2生成增加。Broolecule1．VcAM1)．促进白细胞和单氨细胞对血管的粘附和浸润。1.4蛋白激酶C(PKC)激活目前认为，PKC激活是糖尿病时血管损伤的共同通路。在糖尿病时可通过多种途径激活PKC[8]：高血糖可使组织细胞内二酯

3、酰甘油(DAG)增多，激活PKC；多元醇通路活跃使NADH／NAD＋比值升高，有利于DAG形成从而激活PKC；AGERAGE（AGE受体）相互作用激活PKC；氧化应激增加及糖尿病时游离脂肪酸增加等激活PKC。PKC通路的激活导致细胞内信号通路的改变及血管功能的障碍而促使糖尿病微血管病变的发生和发展[8]。PKC抑制内皮型一氧化氮合酶(eNOs)活性，降低NO水平，并抑制NO介导的环磷鸟苷(cGMP)生成，导致血管舒缩功能障碍；PKC刺激血小板凝聚，促进糖尿病患者的高凝状态及血栓形成；PKC促使血管内皮生长因子(VEGF)表达，从而促进新生血管形成，增加血管通透性；PKC

4、上调TGFβ表达，增加纤维连接蛋白和IV型胶原的表达，导致细胞外基质扩张。已有研究表明，TGFβ是促使肾脏局部细胞外基质沉积的关键性细胞因子。1.5内皮细胞损伤内皮细胞对于维系血管的正常功能极为重要，由于解剖学上的特点，使内皮层成为糖尿病血管损伤最先受累的部位，但也正因为如此，则可以通过研究内皮细胞功能的变化来进一步理解糖尿病血管病变的一系列临床表现。前文所述可见高血糖发生后可以进一步加速内皮功能损害。Ludmer等给动脉粥样硬化的冠状动脉内注入乙酰胆碱，并未出现预期的血管舒张，而是出现相互矛盾的血管收缩现象，从而首次证明了心血管疾病(CVD)与内皮受损的相关性。Sc

5、hachinger等通过对147例进行心导管检查的患者输注乙酰胆碱和硝酸甘油反应评价了血管运动功能。在随访中，发生心血管事件的16例患者的内皮依赖的和非依赖的血管舒张功能明显受损[[9]。在内皮损伤发生后，依赖于内皮的血管舒张功能的减退是内皮功能紊乱的特征性表现，其可能原因有：内皮舒张因子活性的下降，内皮舒张因子扩散至相邻平滑肌细胞功能的受损，平滑肌细胞对内皮舒张因子反应性的下降以及内皮衍生的收缩因子生成的上升。CVD风险在2型糖尿病增加是代谢综合征各个组分(即多种危险因素)共同复杂作用的结果，CVD和糖尿病导致的内皮损伤始终贯穿于动脉粥样硬化发生和发展的全过程[9]。2

6、对糖尿病血管病变的新思考从广泛的血管内皮损伤的角度来考虑血管内皮损伤导致的各个组织的血管病变可能不仅是2型糖尿病和大血管病变、代谢综合征的后果，而且是一个中间驱动因素，反过来又加重了糖尿病并发症的发展。IR和B细胞功能受损是目前公认的2个主要的发病机制，但是最近几项阻断肾素血管紧张素系统(RAS系统)的临床研究结果对这一学说提出了新的设想。应用ACEI或AR1受体阻滞剂(ARB)阻断RAS系统可以降低2型糖尿病的危险性。卡托普利初级预防计划CAPPP研究显示，应用卡托普利组的糖尿病发病率比对照组低14％[10]；在HOPE研究结果显示，应用雷米普利(ACEI)组的2型糖尿

7、病的相对风险比安慰剂组低34％[11]；降低高血压终点研究(LIFE研究)结果显示：应用氯沙坦组(ARB)的2型糖尿病发病率比应用阿替洛尔(β受体阻断剂)组低25％[12]。在CHARM研究中应用坎地沙坦组使新发糖尿病降低40％[13]。在VALUE研究中应用缬沙坦组比氨氯地平组的新发糖尿病低23％[14]。同样在ed，2001，7(1)：108113．3PacherP，LiaudetL，GarciaSorianoF，etal．Roleofpoly(ADPribose)polymeraseactivationinthede