临床医学毕业论文糖尿病血管病变机制探讨

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1、XX大学毕业论文糖尿病血管病变机制探讨姓名：2014年6月25日糖尿病血管病变机制探讨【摘要】糖尿病血管病变是糖尿病致死致残的主要原因Z-,严重影响糖尿病患者的生存质量。其发病机制尚未完全明了，目前认为主要与氧化应激增强、多元醇通路活跃、蛋片质非酶糖基化、蛋白激酶c通路激活、内皮细胞损伤等有关。【关键词】氧化应激；多元醇通路；非酶糖基化PKC；内皮细胞损伤近年來，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。糖尿病血管病变是糖尿病的主要并发症,其大血管病变性质为动脉粥样硬化(atheros

2、clerosisAS),主要累及主动脉，尅状动脉等大血管，而糖尿病的微血管病变是糖尿病特冇的慢性血管并发症，主耍表现为视网膜，肾等微血管病变。糖床病血管病变机制与防治研究是近年來研究的热点。1糖尿病血管病变机制1.1氧化应激增强氧化应激不仅是糖尿病血管并发症的启动因索，而且与糖尿病的发生发展有密切关系。糖尿病病人，过多的葡萄糖经糖酵解途径代谢牛成丙酮酸，后者经三竣酸循环提供过多的供氢体(NADH和FADH2)给线粒体呼吸链，从而使活性氧簇(ROS),特别是62生成增加。Brownlee[l]捉岀，高血.糖导致内皮

3、细胞线粒体生成超氧阴离了(O・2)增多是糖丿求病血管病变发病机制中的关键因素。O・2生成增多可引起多元醇通路的激活、糖基化终末产物(AGEs)的形成、蛋白激酶C(PKC)途径及氨基己糖途径的激活，引起细胞功能紊乱，参与糖尿病血管病变的发牛。过多的ROS可抑制3磷酸IT油醛脱氢酶(GAPDH)的活性，从而使糖酵解途径屮的代谢屮产物堆积。3磷酸廿油醛一方而参与二脂酰甘油(DAG)从头合成，激活PKC；另一方面可分解产生AGEs前体分了甲基乙二醛，参与AGEs生成。高血糖诱导产生的口由基，无论是氧白由基还是氮白由基，都

4、可造成DNA损伤。DNA损伤片段特异性激活细胞核中的DNA修复酶——多聚(ADP核酸)聚合酶(PARP)［2］OPARP的激活使细胞内NAD+耗尽、糖酵解速率减慢、电子传递受阻、ATP缺乏，同时，GAPDH分子的ADP核糖多聚化，导致其活性受抑制。这些均引起高血糖状态时，血管内皮细胞功能紊乱，加速动脉粥样硕化的发生与发展［3］。一氧化氮(NO)是内皮细胞产生的一•种血管保护因子，由NO合酶(NOS)催化L精氨酸产生。NOS至少有3种亚型，包括神经元型(“NOS,I型)、可诱导型(iNOS,II型)和内皮细胞型(e

5、NOS,III型)。生理情况下，血管内皮屮主要由eNOS催化产生NO。高血糖时由线粒体产生的O・2可抑制eNOS的生物活性，但是0・2可以通过激活核转录因子(NF)kB,使iNOS表达增加。iNOS在生理状态下表达少，活性低，但多种刺激因素包括急性高血糖可诱导iNOS表达，激活后的iNOS活性持续时间长，催化生成NO的量远远大于nNOS和eNOS催化产生NO的量，英总的结果是使内皮细胞屮NO合成增加，杨伟［4］等通过对2型糖尿病患者血清的检杳也证实了这一点。不过0・2能够抑制NO生物活性，虽然NO合成增加，但曲于

6、其活性被抑制，NO的血管保护作用减弱；ROS生成增多伴随着NO合成增加，两者反应生成更强的氧化剂——过氧化亚硝酸阴离子(0N00・)。后者可将四氢生物喋吟(BH4)氧化成二氢生物喋吟(BH2)［5］oBH4是eNOS的辅酶。当缺乏BH4时，eNOS呈解偶联状态，致使电子流传向传递给氧分子,O・2生成增多。ONOO-也可能通过消耗过多的Zn2+使eNOS呈解偶联状态，促进0・2生成［6］。ONOO-具冇氧化硫氮基的作用，可使脂质过氧化、多种氨基酸(如酪氨酸)硝基化，从而影响多种信号转导途径，损伤细胞。1.2多元醇通

7、路活跃正常状态下，少量的葡萄糖在醛糖还原酶(AR)催化下转变为山梨醇，山梨醇在果糖还原酶的作用下转化为果糖。在高糖状态下，AR活性增加，多元醇代谢活跃，使多种组织细胞内山梨醇、果糖过度堆积，细胞内渗透压升高，细胞水肿，可产生下列变化，首先，细胞因渗透压增高而发生功能异常；其次，细胞内渗透压增高使肌醇的摄人量代偿性减少，肌醇是合成磷脂肌醇的原料，后者经磷脂酶C催化生成DAG和三磷酸肌醇(IP3)。二者分别构成DAGPKC和IP3Ca2+信号转导途径。因此，多元醇途径活性增强可影响细胞的信号转导，导致诸如Na+K+A

8、TP酶活性降低等异常变化。再次，醛糖述原酶活化时辅酶NADPH转化为NADP，使NADPH消耗增多，NADPH/NADP_比值降低。NADPH也是谷甘胱肽还原酶的辅酶，在促使氧化型谷甘胱肽(GSSG)向还原型谷甘胱肽(GSH)的转化、维持GSH在正常范围屮起着至关重要的作用。NADPH/NADP-比值降低不利于GSSG转化为GSH,使机体的抗氧化能力减弱。这些改变促使糖尿