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1、基质金属蛋白酶与肿瘤侵袭转移的研究进展?384?旦擅堂盘查第21第4期总第90期基质金属蛋白酶与肿瘤侵袭转移的研究进展董颖综述赵长宏审校【中图分类号】R735.34【文献标识码】A【文章编号】1032—3070(2037)04—0384—03基质金属蛋白酶(matrixmetallopmteinase,MMPs)是一个蛋白水解酶家族,可降解细胞外基质成分.近年来随着分子生物学的进展,对MMPs的结构,功能,调控及生理病理作用已进行了较为深入的研究,对MMPs在肿瘤侵袭,转移中的作用越来越重视.大肠癌侵袭和转移的分子调控机制研究是日前大肠癌分子生物学研究的热点问题之一.研究表
2、明,基质金属蛋白酶(MMPs)对肿瘤的侵袭和转移起重要作用.现综述MMPs与大肠癌侵袭,转移的关系.1基质金属蛋白酶结构和功能1.1基质金属蛋白酶的结构和特点所有MMPs均由具有同源性的10个外显子和9个内含子组成(两种明胶酶另外还有3个外显子)金属蛋白酶在结构上有以下类似区域:(1)信号肽区域和酶原肽段区域:信号肽由第1外显子编码,作用为引导翻译产物进人内质网.酶原肽段区域由第2外显子编码,在催化激活时该段裂解,其中有一个高度保守的氨基酸序列PRCGV/NPD,该处有一未成对的半胱氨酸残基,与位于催化活性区域的锌离子协同作用,使PRCGV/NPD氨基端裂解导致酶原激活,从
3、而合成含有PRCG~/NPD的肽段,不仅抑制酶的活性,而且抑制肿瘤细胞的侵袭能力;(2)催化活性区域:由第3—5外显子编码,其中含有一个锌离子结合位点,该区域为酶促反应活性部位,使蛋白发生酶解;(3)羧基端区域:该区域由第6—10外显子编码.其中有一富含脯氨酸的铰链状结构其作用是使间质胶原酶特异性结合原纤维纤丝,而MMP3羧基端作用是使其结合胶原,MMP7不含此区域;(4)明胶结合区域:只有两种明胶酶有该区域,由第11—13外显子编码,该区域插人催化活性区域,与纤维粘连蛋白结合明胶的部位有同源性,可能介导MMPs在细胞外基质中分布;(5)胶原同源区域:为作者单位:哈尔滨医科
4、大学附属肿瘤医院内四科(哈尔滨150081)作者简介:董颖,女,(1981一),硕士研究生,从事消化道肿瘤研究.明胶酶B所独有,该区域位于催化活性区域之羧基端,与胶原有同源性….另外间膜型金属蛋白酶还有3个独特区域:(1)在前肽区及催化区之间有一个含弗林蛋白酶识别部位(RXKR)的结构区;(2)在催化区域有一个含8个氨基酸的序列,其功能目前尚未明确;(3)C末端的疏水跨膜区,该结构使其锚定于细胞膜上.MMPs的主要特点:(1)催化机制依赖于活性中心的锌离子;(2)蛋白酶以酶原形式分泌;(3)酶原可被蛋白酶或有机汞制剂激活;(4)激活过程伴随着一肽段丢失;(5)cDNA序列均
5、为同源性;(6)激活后的酶可裂解一种或多种细胞外质成分;(7)酶的活性可被组织金属蛋白酶抑制剂抑制.1.2基质金属蛋白酶的功能MMPs的主要功能之一是降解细胞外基质(ECM).一种MMP可以直接降解某一种或几种ECM,也可通过激活其他类型的MMPs而发挥肿瘤的浸润与转移.在肿瘤侵袭过程中,肿瘤细胞首先与基底膜表面受体,如纤维粘连蛋白(FN)和层粘连蛋白(LN)结合,然后分泌MMPs等降解酶或诱导基质细胞分泌酶类,降解基底膜(BM)和基质,最终肿瘤细胞沿基底膜缺损和基质空隙向周围生长.MMP主要以3种机制促进肿瘤细胞的侵袭生长:(1)蛋白酶作用使得肿瘤细胞周围由基质分子,如胶
6、原,LN,FN等使物理屏障被破坏;(2)MMPs可以增强细胞间黏附力,以便肿瘤细胞向周围生长;(3)MMPs作用于基质成分后,激发其他一些潜在的生物活性,可产生具催化作用的可溶性片段,参与肿瘤的免疫过程J.1.3基质金属蛋白酶的抑制和平衡MMPs是高度保守的依赖于锌离子的内切蛋白水解酶家族.金属蛋白酶的家族均具有以下共同特点:(1)每一种MMPs至少可降解基质的一种成分;(2)在正常生理状态下的pH值时具有活性;(3)锌离子为酶活性所必需的辅助因子;(4)可被金属鳌合剂和TIMP实用肿瘤学杂志20O7年第2l卷第4期望箜抑制;(5)是以酶原形式分泌,在细胞内外或细胞表面发挥
7、蛋白溶解作用;(6)要降解基质这些酶原必须激活.各种原因使半胱氨酸与锌离子分离,从而启动酶原的激活.TIMP是MMPs的特异性抑制因子,现已发现4种分别为TIMP-1,TIMP-2,TtMP-3,TIMP-4,具有大致相同的结构:N端功能区的半胱氨酸残基与MMP的锌离子活性中心结合,c端功能区与MMP的其他部位结合,以1/1的比例形成MMP-TIMP复合体,从而阻断MMPs与底物结合,抑制MMPs的活性.TIMP的调控MMP对细胞外基质(EcM)的降解在多个方面被调控,包括基因,转录,翻译,前酶原的激活及TIMP.
