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1、基质金属蛋白酶与肺癌的侵袭和转移研究进展西~LI$1防医学杂志(MedJNDFNC)2007Oct.;28(5)369基质金属蛋白酶与肺癌的侵袭和转移研究进展李继东综述,朱运奎审校(兰州军区兰州总医院呼吸内科,甘肃兰州730050)[关键词]肺癌;基质金属蛋白酶;侵袭;[中图分类号]R734.2[文献标识码]转移B[文章编号]1007—8622(2007)05—0369—03肺癌的发生率和死亡率居各种恶性肿瘤首位,其中肿瘤的浸润和转移是患者死亡的主要原因.其机理极为复杂,目前尚未完全明确,而细胞外基质(E
2、CM)的降解是癌细胞侵袭和转移的重要步骤,能降解ECM的蛋白酶有四种,其中基质金属蛋白酶(Matrixmetalloproteinases,MMPs)是最重要的一种.MMPs能被多种物质调节,而金属蛋白酶组织抑制物(Tissueinhibitorofmetalloproteinases,TIMPs)为其天然抑制剂,在许多肿瘤中MMPs/TIMPs的平衡对维持ECM稳定十分重要,因而是近年来研究肺癌侵袭与转移机制的热点.1MMPs和TIMPs的结构和功能1.1MMPs:MMP目前已分离鉴别出20多种家族成员
3、,都含信号肽,前肽区和催化区三个基本结构域,其中催化区的两个zn"结合区和一个Ca2结合区,不仅对酶催化作用的发挥至关重要,而且对催化的精确定位必不可少.依其结构特点及作用底物的不同分为两大型,即经典型和新型,新型又包括分泌型和模型两类.MMPs是ECM降解过程中必不可少的酶,几乎能降解ECM的所有成分,在生理和病理过程中发挥重要作用,如胚胎发育,组织重构,创伤修复,血管生成,肿瘤的侵袭和转移过程.1.2TIMPs:TIMPs是一组抑制MMPs活性的低分子量蛋白,在体内分布广泛,N一末端的大三环结构,是抑
4、制MMPs的主要活性部位.目前已确定4个成员.正常情况下,MMPs与TIMPs在体内保持着相对平衡的状态,他们的平衡决定着ECM是降解还是解聚,从而在组织的修复与重塑,胚胎的植入,肿瘤的侵袭与转移中发挥着重要的意义.ECM的降解并不是由MMPs分泌的多少来决定,而是MMPs/TIMPs表达不平衡的结果.2MMPs,TIMPs与肺癌肿瘤侵袭和转移是一个主动过程,Liotta等提出肿瘤侵袭的黏附,降解和移动三步学说,降解ECM是其中的关键步骤.近年来,国内外学者针对MMPs与肺癌,乳腺癌,食管癌,胃癌,结肠直
5、肠癌等恶性肿瘤的侵袭,转移的相关性,TIMPs对其抑制作用及调控机制进行了一系列研究和探讨.2.1MMPs,TIMPs在肿瘤病理中的主要作用:MMPs,TIMPs[收稿日期]2007—01—27[作者简介]李继东(1976一),男,主治医生,Tel:0931—8975252?综述?在肿瘤的侵袭转移过程中发挥的作用归纳起来主要表现在以下4个方面.①降解ECM:MMPs活性上调与许多实体瘤的侵袭转移有关,而TIMPs可以下调MMPs的活性,对维持ECM具有重要的作用;②促进新生血管形成:MMPs能增强内皮细胞
6、移动,直接参与新生血管的形成,TIMPs则在多个环节产生抑制血管形成的作用;③调节细胞的生长:Mitsiades等研究表明MMP一7可以通过促进FasL的降解,抑制细胞的凋亡,促进肿瘤生长,而合成的MMP抑制剂可以增加对FasL敏感的癌细胞凋亡;④调节细胞间的黏附:MMPs以及黏附分子的相互作用,改变了肿瘤细胞,宿主细胞之间的黏附性,从而促进肿瘤的侵袭与转移.Belkin等研究证实,MT1,2,3一MMP均能活化整合素,并调节细胞在ECM中移行.2.2MMPs的分泌,调控以及TIMPs的作用机制:不仅癌细
7、胞,而且间质细胞如成纤维细胞,淋巴细胞,巨噬细胞和嗜酸性粒细胞等,均可表达MMPs,但在很多肿瘤中都发现间质细胞表达高于癌细胞,这提示间质细胞在肿瘤进展中起着支持和活化的作用J.Nakoman等研究认为,MMP一7主要由肿瘤细胞合成,而其他的MMP一2,MMP一9主要来源于基质细胞.MMP的转录受到包括生长因子,激素,癌基因产物和促癌剂在内许多因子的调控.研究表明像白介素一1B,表皮生长因子,肿瘤坏死因子一仅等促转移因子可以诱导MMP的转录,起上调的作用,而转化生长因子一B则在转录水平阻断MMP基因的表达
8、.TIMP主要从两个方面抑制MMP的活性,首先在酶原活化阶段,TIMP与proMMP可形成稳定的复合体并阻碍酶原自我激活;其次可直接与活化的MMP形成紧密的1:1复合体,进而抑制其活性.2.3MMPs,TIMPs的表达水平与肺癌临床特征的关系2.3.1MMPs,TIMPs与肺癌病理分型:大多数的研究发现MMPs的表达水平与肺癌的病理类型,组织学分级相关.小细胞肺癌(SCLC)中MMPs的表达水平高于非小细胞肺癌(NSCLC),
