中医药对腹膜间皮细胞作用的思考及启示

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1、中医药对腹膜间皮细胞作用的思考及启示摘要：据临床报道，手术后的胃癌患者仍有40%—50%因腹膜转移而死亡。在近年来，对腹膜间皮细胞的损伤及形态、功能的改变，成为了胃癌腹膜转移研究的新的突破点。中医药在抗肿瘤方面方兴未艾，临床报道及研究证实，中医药在抑制胃癌腹膜转移中有一定的成效，并能间接的保护腹膜间皮细胞。对于中医药保护腹膜间皮细胞，在胃癌腹膜转移研究领域中将具有一定的价值。关键词：胃癌；腹膜转移；间皮细胞；中医药抑制胃癌；Paget提出了“种子—土壤”学说[1]，阐明癌转移的机制，受到多数学者的认可。其阐明的机制为，活性癌细胞的脱落及种植于腹膜，其分泌的细胞因子破坏正常的腹膜，

2、导致正常腹膜形态发生变化，进而使其转化成适合肿瘤细胞生长的一个微环境[2~3]。而腹膜间皮细胞通过抵御肿瘤释放的因子来阻止肿瘤细胞的浸润[4]。1间皮细胞损伤在腹膜转移中的作用电镜下的腹膜间皮细胞，是一组直径约为9~15微米，表面被直径约1.0微米的细微绒毛所覆盖的扁平细胞，单层紧密的排列于腹膜表面。具有润滑保护组织免受磨损和防止组织粘连的作用。近年来，在间皮细胞的研究中，发现了间皮细胞具备其他功能，如再生修复、抗原递呈、纤维组织的清除、生长因子及基质蛋白的合成、胞质合成、以及抗肿瘤的黏附和侵袭等[5]。而腹膜是由单层间皮细胞及间皮下的细胞外基质组成，腹膜结构和功能的完整，能够抵

3、御肿瘤细胞的侵袭及种植[6]。YashiroM等[7]研究证实当把肿瘤细胞与已经形成单层的间皮细胞共培养时，间皮细胞能抵御肿瘤细胞向间皮下浸润。进一步提示完整的腹膜间皮细胞是腹膜的一个保护罩，是腹膜转移的屏障。KiyasaY等[8]临床调查研究已发生胃癌腹膜转移的患者，观察其腹膜间皮细胞，发现间皮细胞之间紧密结构已发生分离，间皮细胞形态由扁平形变为半球形，甚至间皮细胞脱落。而SawadaM等[9]研究证实癌细胞的克隆增殖是在间皮细胞下层，而不是在间皮细胞上，癌细胞将胞质突起和微绒毛伸入到间皮细胞连接部，使间皮细胞之间分离，后黏附在间皮细胞间隙和间皮细胞脱落后的皮下结构层。总之，间

4、皮细胞的损伤，是胃癌腹膜转移中的一个重要环节，在保护“土壤”和“种子”种植中有重要意义。2胃癌腹膜转移的机制及影响间皮细胞损伤的因素胃癌腹膜转移是一个多阶段、多因素参与的复杂病理过程，包括3个连续的步骤：胃癌浸透胃壁浆膜层，游离癌细胞自浆膜面脱落入腹腔；游离癌细胞黏附于腹膜；癌细胞侵袭腹膜，及形成新生毛细血管，沿血管周围增殖[10]。在对胃癌腹膜转移机制的研究中，目前认为腹膜纤维化为腹膜转移的“土壤”。YashiroM等[7]发现当有腹膜成纤维细胞存在时可抑制间皮细胞对胃癌细胞的抵御功能。那迪等[11]在胃癌细胞与腹膜间皮相互作用促进腹膜纤维化研究中，发现接触胃癌细胞上清后腹膜间

5、皮细胞形态改变，甚有脱落，并有大量纤维素样物质沉淀。表明胃癌细胞可以通过分泌物诱导腹膜纤维化。实验还发现胃癌细胞诱导损伤间皮后，受损残余的间皮还可以反作用于癌细胞，使其转移种植能力提高。因成纤维细胞可分泌多种生长因子包括肝细胞生长因子、转化生长因子-β、基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-2等。分泌这些因子作用于间皮细胞使间皮细胞发生形态学改变，使间皮细胞皮下结构暴露，胃癌细胞再与间皮下结构发生黏附进而生长浸润，实现腹膜转移[12]。YashiroM等[7]已证实肝细胞生长因子能诱导间皮细胞形态学改变，使其细胞间隙增大更利于腹膜转移的发展。MurakamiN[13]研究还发现肝细

6、胞生长因子可分泌多种生长因子，用来刺激癌细胞的浸润。他们研究发现处于严重期胃癌患者的肝细胞生长因子受体表达高于处于低危险区的胃癌患者。另外，在目前胃癌腹膜转移的研究领域，转化生长因子TGF-β信号通路已在近年中被广泛研究，IkuboA等[14]在TGF-β对腹膜间皮细胞的作用的研究中，用浓度0.1ng

7、ml-10ng

8、ml的TGF-β处理间皮细胞，发现间皮细胞的生长受到了抑制，并且间皮细胞的形态也发生了改变。FalkP等[15]做了进一步的研究发现，TGF-β能抑制间皮细胞对纤维组织的溶解能力，从而促进腹膜纤维化，促进腹膜转移的发生。李震等[16]在腹腔中由旁分泌或自分泌的TGF

9、-β1影响腹膜间皮形态与功能进而促进癌转移的研究中，用western法进一步证实了TGF-β1及其信号通路TGF-β1/smad2,3参与了胃癌对间皮的损伤，在腹腔存在的诸多细胞因子中，TGF-β1破坏了间皮细胞的形态及功能进而促进了胃癌腹膜转移。MizutaniK[17]在细胞因子基质金属蛋白酶1、2的研究中，将癌细胞与间皮细胞共培养检测基质金属蛋白酶1、2的变化，结果表明间皮细胞分泌的基质金属蛋白酶对胃癌细胞的浸润有促进作用。3中医药抗胃癌及保护间皮细胞的研究中医中药在胃癌的