神经病理性疼痛发病机制研究进展

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　　神经病理性疼痛发病机制研究进展解剖学病因神经病理性疼痛起源于神经系统的损伤，其本质是一种伤害感受，包括骨关节炎和炎性疼痛等。病因包括自身免疫性疾病（如多发性硬化）、代谢性疾病（如糖尿病性神经痛）、感染（如带状疱疹）、血管性疾病、创伤和肿瘤等。并非所有涉及伤害感受通路的损伤都能引起疼痛，单纯切断脊神经背根几乎不会引发持续性疼痛[1]，但脊髓损伤确实有诱发疼痛的风险。Vireck等发现灵长类动物切断脊髓丘脑外侧束，仅损伤脊髓白质时不产生异常疼痛行为，而损伤脊髓灰质部分则产生疼痛[2]。脑干和丘脑损伤涉及伤害感受通路时可引起疼痛[3]。中枢神经系统疾病伴发的疼痛许多中枢神经系统疾病可伴有疼痛症状，表现为持续性疼痛或痛觉过敏，一些病人轻微的四肢温度降低即出现痛觉过敏现象。Mitchell称之为“皮肤烧灼痛”的临床表现为：水肿、异常出汗、皮肤温度升高或降低，剧烈的自发性疼痛，不伴有明确神经损伤的称为“复杂性区域疼痛综合征（CRPS）1型”，伴有神经损伤的称为CRPS2型。三叉神经痛是一种典型的神经病理性疼痛，表现为面部发作性剧烈疼痛，发作间歇期无或仅有轻微疼痛，轻触皮肤可诱发疼痛发作，其病因与神经根进入脑干部位的机械变形有关，神经根受压部位出现脱髓鞘现象。血管变异引起神经受压也是常见病因之一[4]。糖尿病性神经痛是一种典型的神经病理性疼痛，表现为双侧足趾的烧灼样痛。水痘病毒感染后激活带状疱疹病毒，后者侵犯脊髓背根神经节，该神经节支配区域皮肤出现持续性疼痛，即使切断支配该区域的c纤维疼痛依然存在。神经病理性疼痛动物模型自从制作大鼠坐骨神经松结扎模型后，有关神经病理性疼痛的研究取得了长足的进步。Chung等发明了脊神经切断大鼠模型（SNL），保留支配足趾的部分神经，记录相邻脊神经的传入冲动。糖尿病模型是通过注射连脲酶素，动物表现与人类神经痛相似。最近又发明了紫杉醇-长春新碱诱发的神经病理性疼痛模型。动物持续性疼痛的测定较为困难，大鼠后肢去神经支配后可出现自残行为，采用细胞内标记物神经元活性的增加，如脊髓背角即刻早期基因蛋白c-fos表达的增加，可用以评估持续性疼痛。功能性核磁成像（fMRI）和/或PET成像技术将成为可能的测定手段。继发性痛觉过敏及中枢敏感化 皮肤损伤后产生持续性疼痛和痛觉过敏，原发性痛觉过敏发生在组织损伤部位，部分由初级伤害性感受器调节，表现为热刺激的反应增强。继发性痛觉过敏发生在损伤周围的正常组织，表现为对机械刺激的反应增强，如轻触刺激诱发疼痛，与人体神经病理性疼痛的痛觉过敏相似，与中枢敏感化有关。有研究发现触痛来自Aβ纤维出入冲动引发的中枢敏感化，而刺痛来源于对辣椒素不敏感的Aδ伤害感受器[5]。触觉纤维聚集在脊髓背角，该部位接受初级神经纤维的伤害性冲动传入。初级传入纤维的作用药理学研究发现初级传入纤维在神经病理性疼痛的形成过程中具有重要作用。例如，静脉给予AM1241，一种选择性大麻素受体（CB2）激动剂，可以逆转SNL损伤后的机械和热痛觉过敏。由于CB2在S不表达，其作用可能是通过外周机制[6]。反义寡核苷酸（6DNs）可直接拮抗Nav1.8，从而逆转机械性痛敏。Nav1.8是一种河豚毒素拮抗钠通道，仅在初级传入小细胞上表达，即使神经损伤6-14d，应用6DNs仍然有效，说明持续性外周神经冲动的传入参与了神经病理性疼痛的维持过程。神经损伤的局部会形成神经瘤，已经证实对机械、热和化学刺激产生的自发性和异常电位活动起源于创伤性神经瘤[7]。有报道SNL大鼠L5背根A纤维出现自发性活动，这种自发活动来自支配肌肉和关节，而非支配皮肤的传入纤维，而Woolf等认为痛觉过敏中枢机制的诱发因素是c纤维，可能的原因是神经损伤后，传入纤维经过表型转换，由A纤维的自发活动触发中枢敏感化。另外，有研究发现啮齿类和哺乳类动物神经损伤后，体内“A-β”伤害感受器出现自发活动[8]。未损伤伤害感受器假说在哺乳类和啮齿类动物模型中，部分神经纤维切断后，支配该区域的未损伤的无髓鞘的伤害传入纤维出现自发性活动。尽管放电频率较低，但参与自发放电的神经纤维较多（50%）。另有研究发现，人体给予c纤维低频电刺激可以导致痛觉过敏[9]。在L4背根未损伤的有髓鞘传入纤维发生的自发性冲动，起源于背根神经节内[10]大鼠和兔外周和脊髓损伤后，未损伤的传人纤维出现肾上腺素能致敏作用，对肿瘤坏死因子α（TNFα）作用的敏感性增加[11]。未损伤的无髓鞘纤维对机械和热刺激的反应性增强，其DRG细胞中瞬时感受器电位受体（TRPV1）mRNA和蛋白表达增加。另外，L5SNL后L4DRG中冷感应神经元数量增加，冷敏感通道(TRPA1)表达增加[12]。交感性疼痛（SMP）与未损伤伤害感受器假说CRPS 病人表现为肢体末梢的剧烈疼痛，出现特征性水肿，痛觉过敏，甚至运动功能障碍。此类病人给予选择性交感神经阻滞，可以显著减轻疼痛。静脉注射α-肾上腺素能受体拮抗剂酚妥拉明或交感神经节阻滞，均可以减轻疼痛[13]，提示SMP的发病机制与伤害感受器的肾上腺素能敏感程度有关。生长因子的作用：神经损伤导致生长因子表达的改变，发生在失去神经支配的组织，如Sch细胞、DRG及脊髓背角等。在SNL动物模型，L5神经根参与损伤区域的神经支配，L4支配的皮肤组织NGF表达增加，L4DRG中NGF水平增加，从而影响BDNF表达的变化[14]。转导、通道功能及异常放电伤害感受器的致敏方式有两种，其一是转导通道致敏（如增强的诱发电位），其二是钠通道的阈电位降低。NGF调节TRPV1通道表达，NGF水平增加影响转导通道功能。TRPV4通道参与机械刺激的转导。异常转导也参与SNL动物非伤害感受器形成的病理生理过程[15]。神经病理性疼痛的冷敏感与TRPA1或TRPM8通道的异常表达有关。转导异常可用来解释临床所谓的“蒂内尔征”，即损伤神经支配区域的感觉倒错和感觉缺失。当神经轴突的快速运输出现故障时，即会产生转导蛋白的表达异常。伤害感受器的致敏与电压门控钠通道有关，特别是异常放电的起始部分[16]。临床上影响钠通道功能的药物可以有效减轻疼痛症状，如抗癫痫药物卡马西平能够稳定失活状态的钠通道，可用来治疗三叉神经痛。在脊髓背角有多种电压门控钠通道表达，并参与疼痛形成，其中主要是Nav1.3、1.7、1.8和1.9，这些通道存在于小DRG细胞，参与伤害感受器动作电位的形成和传导。Nav1.3、1.7为TTX敏感型，Nav1.8、1.9为TTX不敏感型。β2亚基可以调节TTX-敏感型钠通道在细胞表面的表达，并影响钠通道功能[17]。中枢致敏作用中枢致敏是指中枢信号神经元的反应性增强，包括下丘脑和皮层，目前的研究主要集中在脊髓背角。中枢致敏包括同突触和异突触机制[18]，同突触致敏是指在相同刺激条件下，传人相同的神经冲动，如在脊髓背角给予c纤维连续低频刺激，导致背角细胞反应性增强，表现为“紧发条”现象。异突触致敏是指相同刺激作用于不同的传人纤维，伤害性冲动改变了A-β机械感受器的突触效应。中枢致敏机制包括：⑴兴奋性神经递质（如谷氨酸、P物质）释放增加和/或⑵突触效能增强，相关的细胞机制是：⑴突触前改变；⑵突触后改变；⑶中间神经元变化；⑷下行调节变化；⑸免疫/小胶质细胞改变等。 突触前机制：G-蛋白耦联受体，如μ-阿片受体、GABA-B和腺苷受体等抑制突触前谷氨酸的释放。研究发现神经损伤后突触前和突触后μ-阿片受体下调，导致谷氨酸的释放增加[19]。初级传人纤维的中枢端电压门控钙通道激活，触发Ca2＋内流，抗癫痫药物加巴贲丁和普瑞巴林可与钙通道的α-2-δ亚基结合，对慢性疼痛有治疗作用[20]。突触后机制：P物质和神经肽类诱导的缓慢去极化，使得NMDA谷氨酸门控通道开放，Ca2＋内流，通过AMPA受体影响脊髓背角长时程电压（LTP）形成。大量研究结果表明，Ca2＋内流后激活细胞内级联反应，其中蛋白激酶A、蛋白激酶C和其它转录因子具有重要作用[21]。去抑制作用：抑制性神经元在调节脊髓背角敏感性方面具有重要作用。有研究报道神经损伤后，初级传人末梢和突触后神经元的抑制性受体表达下调，由于去抑制作用而致敏[19]。Salter等提示在GABA能细胞表面的NMDA受体亚基表达不同，可能诱发LTD，抑制性神经元的LTD也可引起中枢致敏。在脊髓背角LTD的作用机制尚不明了[22]。脊髓损伤可引起KCL转运体KCC2下调，脊髓背角细胞表面的跨突触效应导致CL-电位降低，GABA受体的CL-通道激活产生兴奋作用。免疫系统改变免疫系统改变在神经病理性疼痛过程中起重要作用。成熟T淋巴细胞缺失的裸鼠无痛敏表现，转染1型T细胞大鼠可以表现出正常鼠的痛敏症状。伤害感受器拥有大量免疫受体，白介素（IL-1β、IL-6）、TNFα、缓激肽、前列腺素等均参与神经病理性疼痛的形成。神经损伤后出现巨噬细胞浸润、T细胞激活及炎性细胞因子表达增加。轴突切断术后，SchCP-1），后者是CCR2的配体。CCR2敲除小鼠部分神经损伤后无痛敏表现。IL-1β促进神经生长因子(NGF)表达，NGF使伤害感受器致敏。TNFα能够激活伤害感受器，超前镇痛时抑制TNFα可以阻断NRG细胞MAPK38激酶的磷酸化[10]。神经损伤后迅速激活小胶质细胞内的ERK激酶，此过程由多种因素参与，活化的小胶质细胞生成细胞毒性IL-1、IL-6、TNFα、氧化亚氮、兴奋性氨基酸及前列腺素等[23]。小结 Na＋通道功能障碍在异位放电形成过程中起十分重要作用。触诱发痛是中枢致敏的结果。大量研究集中在脊髓背角，但更多的腹侧传导通路可能参与神经病理性疼痛形成。外周神经损伤引发显著的跨膜突触效应，在中枢免疫机制中，脊髓背角小胶质细胞激活是触发中枢致敏的核心因素，小胶质细胞激活对进行性神经病理性疼痛的影响作用有待进一步的深入研究。