神经病理性疼痛发病机制研究进展

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1、神经病理性疼痛发病机制研究进展解剖学病因神经病理性疼痛起源于神经系统的损伤，其本质是一种伤害感受，包括骨关节炎和炎性疼痛等。病因包括自身免疫性疾病（如多发性硬化）、代谢性疾病（如糖尿病性神经痛）、感染（如带状疱疹）、血管性疾病、创伤和肿瘤等。并非所有涉及伤害感受通路的损伤都能引起疼痛，单纯切断脊神经背根几乎不会引发持续性疼痛[1]，但脊髓损伤确实有诱发疼痛的风险。Vireck等发现灵长类动物切断脊髓丘脑外侧束，仅损伤脊髓白质时不产生异常疼痛行为，而损伤脊髓灰质部分则产生疼痛[2]。脑干和丘脑损伤涉及伤害感受通路时可引起疼痛[3]。中枢神经系统疾病伴发的疼痛许

2、多中枢神经系统疾病可伴有疼痛症状，表现为持续性疼痛或痛觉过敏，一些病人轻微的四肢温度降低即出现痛觉过敏现象。Mitchell称之为“皮肤烧灼痛”的临床表现为：水肿、异常出汗、皮肤温度升高或降低，剧烈的自发性疼痛，不伴有明确神经损伤的称为“复杂性区域疼痛综合征（CRPS）1型”，伴有神经损伤的称为CRPS2型。三叉神经痛是一种典型的神经病理性疼痛，表现为面部发作性剧烈疼痛，发作间歇期无或仅有轻微疼痛，轻触皮肤可诱发疼痛发作，其病因与神经根进入脑干部位的机械变形有关，神经根受压部位出现脱髓鞘现象。血管变异引起神经受压也是常见病因之一[4]。糖尿病性神经痛是一种典

3、型的神经病理性疼痛，表现为双侧足趾的烧灼样痛。水痘病毒感染后激活带状疱疹病毒，后者侵犯脊髓背根神经节，该神经节支配区域皮肤出现持续性疼痛，即使切断支配该区域的c纤维疼痛依然存在。神经病理性疼痛动物模型自从制作大鼠坐骨神经松结扎模型后，有关神经病理性疼痛的研究取得了长足的进步。Chung等发明了脊神经切断大鼠模型（SNL），保留支配足趾的部分神经，记录相邻脊神经的传入冲动。糖尿病模型是通过注射连脲酶素，动物表现与人类神经痛相似。最近又发明了紫杉醇-长春新碱诱发的神经病理性疼痛模型。动物持续性疼痛的测定较为困难，大鼠后肢去神经支配后可出现自残行为，采用细胞内标记

4、物神经元活性的增加，如脊髓背角即刻早期基因蛋白c-fos表达的增加，可用以评估持续性疼痛。功能性核磁成像（fMRI）和/或PET成像技术将成为可能的测定手段。继发性痛觉过敏及中枢敏感化皮肤损伤后产生持续性疼痛和痛觉过敏，原发性痛觉过敏发生在组织损伤部位，部分由初级伤害性感受器调节，表现为热刺激的反应增强。继发性痛觉过敏发生在损伤周围的正常组织，表现为对机械刺激的反应增强，如轻触刺激诱发疼痛，与人体神经病理性疼痛的痛觉过敏相似，与中枢敏感化有关。有研究发现触痛来自Aβ纤维出入冲动引发的中枢敏感化，而刺痛来源于对辣椒素不敏感的Aδ伤害感受器[5]。触觉纤维聚集在

5、脊髓背角，该部位接受初级神经纤维的伤害性冲动传入。初级传入纤维的作用药理学研究发现初级传入纤维在神经病理性疼痛的形成过程中具有重要作用。例如，静脉給予AM1241，一种选择性大麻素受体（CB2）激动剂，可以逆转SNL损伤后的机械和热痛觉过敏。由于CB2在S不表达，其作用可能是通过外周机制[6]。反义寡核苷酸（6DNs）可直接拮抗Nav1.8，从而逆转机械性痛敏。Nav1.8是一种河豚毒素拮抗钠通道，仅在初级传入小细胞上表达，即使神经损伤6-14d，应用6DNs仍然有效，说明持续性外周神经冲动的传入参与了神经病理性疼痛的维持过程。神经损伤的局部会形成神经瘤，已

6、经证实对机械、热和化学刺激产生的自发性和异常电位活动起源于创伤性神经瘤[7]。有报道SNL大鼠L5背根A纤维出现自发性活动，这种自发活动来自支配肌肉和关节，而非支配皮肤的传入纤维，而Woolf等认为痛觉过敏中枢机制的诱发因素是c纤维，可能的原因是神经损伤后，传入纤维经过表型转换，由A纤维的自发活动触发中枢敏感化。另外，有研究发现啮齿类和哺乳类动物神经损伤后，体内“A-β”伤害感受器出现自发活动[8]。未损伤伤害感受器假说在哺乳类和啮齿类动物模型中，部分神经纤维切断后，支配该区域的未损伤的无髓鞘的伤害传入纤维出现自发性活动。尽管放电频率较低，但参与自发放电的神

7、经纤维较多（50%）。另有研究发现，人体給予c纤维低频电刺激可以导致痛觉过敏[9]。在L4背根未损伤的有髓鞘传入纤维发生的自发性冲动，起源于背根神经节内[10]大鼠和兔外周和脊髓损伤后，未损伤的传人纤维出现肾上腺素能致敏作用，对肿瘤坏死因子α（TNFα）作用的敏感性增加[11]。未损伤的无髓鞘纤维对机械和热刺激的反应性增强，其DRG细胞中瞬时感受器电位受体（TRPV1）mRNA和蛋白表达增加。另外，L5SNL后L4DRG中冷感应神经元数量增加，冷敏感通道(TRPA1)表达增加[12]。交感性疼痛（SMP）与未损伤伤害感受器假说CRPS病人表现为肢体末梢的剧烈

8、疼痛，出现特征性水肿，痛觉过敏，甚至运动功能障碍。此