继承和发扬相结合—中药青蒿的研究过程与启迪

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1、继承和发扬相结合—中药青蒿的研究过程与启迪陈毅平，牛晓静，陈双英【摘要】　　青蒿素是由我国科学家于1970年从传统中药菊科植物黄花蒿中首次提取出的抗疟有效单体，此外，还开发了一系列衍生物、类似物等。青蒿素是从传统植物中提取得到药物的典范，深入透彻地学习和继承中药青蒿的发现及发展过程，对研究开发更多具有自主知识产权的产品和技术，加快中药现代化和产业化有重要的启迪作用。【关键词】青蒿青蒿素发现及发展　　Abstract：ArtemisininthetraditionalChinesepositaeplantsArtemisiaannuaL.inthe1970sbyChinesesci

2、entists,alariamonmer,furthermore,derivativesofartemisininanditsanaloguehavebeendeveloped.Artemisininsetagoodsampleforusingtraditionalmedicinetoprovideneisinindiscoveryanddevelopmentisimportanttoourresearchproductsandtechnologythathavemoreindependentintellectualpropertyrights,inordertoimprovet

3、heprogressofmodernizationandindustrializationofTCM.　　Keyisinin；Discoveryanddevelopment　　中药青蒿为菊科草本植物黄花蒿ArtemisiaaanuaL.的干燥地上部分。青蒿素（Arteannuin，结构式如图1）是我国发现的第一个植物化学药品，也是中国唯一被世界卫生组织认可的按合成药研究标准开发的中药。临床研究证明对氯喹敏感株疟、恶性疟及脑型疟有显著疗效，且可用于治疗对其它抗疟药有耐药性的病人。青蒿素的发现、发展以及临床上的应用，对医药化学的发展曾起了积极的推动作用。　　1青蒿素的发现及发展史　　

4、1.1青蒿素的发现青蒿素的发现得益于传统中医药学，早在古代就有对青蒿研究的记载。青蒿载于《本草纲目》及马王堆出土的《五十二病方》。晋·葛洪《肘后备急方》《神农本草经》及《本草纲目》等医籍本草均有以复方青蒿汤、截疟青蒿丸、青蒿散及青蒿鳖甲汤等治疟记载。但中医药抗疟始终没有形成优势并在全球得以推广。　　图1青蒿素结构式（略）　　20世纪60年代疟疾大肆流行，疟原虫对王牌抗疟药氯喹产生抗药性，恶性疟成为世界性棘手难题。为此，以屠呦呦〔1〕为首的中国中医研究院的科学家于1969年通过有关防治疾病的古代文献和民间单方，结合实践经验，1971年发现中药青蒿乙醚提取的中性部分有显著的抗疟作用，

5、1972年从青蒿中分离出活性物质—青蒿素，1973年经临床研究取得与实验一致的结果，抗疟新药青蒿素由此诞生。1976年周维善等经研究证明其为一种含有过氧基的新型倍半萜内酯。这项研究曾被国外专家誉为“20世纪后半叶最伟大的发明”。1985年，青蒿素注射剂在临床实验中取得了良好的效果。1986年青蒿素获得一类新药证书，并获得“国家发明奖”。　　1.2青蒿素类药物的发展史在研究青蒿素的构效关系中发现，青蒿素结构中的过氧基是产生抗疟作用的必需基团，内酯环的羰基还原成羟基时可增效，因此保留过氧键，经三类反应可得到多种衍生物，由此可得到如：蒿甲醚、蒿乙醚、蒿琥酯等衍生物。　　目前比较成功的是

6、广西桂林制药厂。1976年，广西桂林制药厂的总工程师刘旭〔2〕将C-12位羰基还原成醇羟基，变成双氢青蒿素，在此基础上合成了3个羧酸酯，3个磺酸酯和7个醚类化合物。经过筛选和临床实验发现，804衍生物青蒿琥酯(Artesunate)（以其实验室804命名）可解决水溶性的问题,且疗效提高5倍，具有速效、高效、低毒、多种给药途径、半衰期短等特点，是为抢救危重病人的生命而优先开发的，并获得了专利优秀奖（专利号：851007813）。青蒿琥酯原料是在我国实行“新药审批办法”以来被卫生部批准的第一个一类新药，1987年发给了001号新药证书和生产批件，由桂林制药厂发明并独家生产〔3，4〕。

7、AE）〔21，22〕、超临界流体萃取法（SFE）〔23〕、超声波提取法〔24〕，这些方法分离效能较佳、无残留溶剂，溶剂用量少；而所需设备条件比较高，不利于批量生产。由于其他的方法在工业化生产中仍存在不足，目前采用的较多的仍是有机溶剂法，通常采用120#汽油作为溶剂。　　2.2青蒿素的合成研究1979年，在测定结构的基础上开始了青蒿素合成的研究，1983年完成了青蒿酸经7步反应合成青蒿素的全过程〔25〕。1992年Acton和Roth对此进行了改进，缩短了反应历程，共有三步组成：①