细胞融合与肿瘤干细胞

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1、细胞融合与肿瘤干细胞近年来，随着肿瘤起源的干细胞假说逐渐得到人们的认可，使人们开始从新的角度思考肿瘤的起源问题。长期以来，人们发现肿瘤细胞具有非整倍体及染色体紊乱的特征，而细胞融合的实验也发现融合的细胞也具有这种特征。因此，猜想肿瘤的这些特征是否与发生细胞融合有关？进一步推论，肿瘤细胞和巨噬细胞或其他迁移来的骨髓源细胞(BMDCs)发生融合是否可以解释这一现象呢？而BMDCs-肿瘤细胞融合在许多动物模型和人类肿瘤也已经检测到。发育生物学的研究表明上皮-间质转换(epithelial-mesenchymal

2、transition，EMT)是发育过程中的一个极其重要的环节，而在肿瘤侵袭和转移过程被激活。在诱导人乳腺上皮EMT过程中，乳腺上皮出现间质的特征并表达了干细胞的表面标记，具有干细胞样特性。从乳腺上皮分离的干细胞样细胞也表达与经历EMT过程的乳腺上皮相似的标记。因此，EMT过程与上皮干细胞样特性的获得具有某种联系。本文将主要探讨肿瘤发生过程中肿瘤干细胞、细胞融合和EMT间的联系。一、肿瘤干细胞(cancerstemcells,CSCs)CSCs在前面已有详细介绍。在这里，仅简单提及。CSCs指那些有自我更

3、新能力的肿瘤细胞，能够产生不同表型，区别于其他细胞的恶性干细胞。不同组织的干细胞具有不同的内在自我更新能力和分化成特定细胞的能力【1，2】。大多数肿瘤具有一群异质性细胞，这群细胞的增殖潜能和移植成瘤能力与其他细胞不同。CSCs在造血系恶性肿瘤第一次被阐明，这群细胞仅有一小部分即可成瘤【3-6】。CSCs可以通过它们的表面标记来鉴定和富集【4，7-11】。在移植实验中，这些细胞产生新的肿瘤，包含有新的CSCs和不成瘤的异质性群体。迄今为止，CSCs已经在乳腺癌【1，2】和中枢神经系统肿瘤【13-16】等众多

4、肿瘤中得到鉴定。CSCs是否来源于正常的组织源干细胞、骨髓源干细胞或经历了分化和转分化的成熟细胞，仍然不清楚。是否CSCs代表一种或多种表型仍然不清楚【17，18】。二、细胞融合1.概述图1生理条件下的细胞融合(引自：NatureReviewsCancer,2005.5,899-904)在体内外，循环的HSCs可以和肝细胞、心肌细胞、少突胶质细胞和蒲肯野纤维等融合【19-26】。生物学细胞融合对某些生物过程和调节是必须的。在这些过程中的缺陷可能导致不育(精卵融合)，某些肌疾病(成肌细胞融合缺陷)，癫痫前和

5、骨硬化症(密质骨)【27-30】26。细胞融合对于发育和机体行为模式是必须的，在发育过程中存在着精细的调节【31，32】。细胞融合可能导致了多核和单核细胞的产生。在发育过程中，多核的巨细胞，骨，肌、胎盘的形成【32】【图1a】。相同或不同细胞的融合也可以发生，干细胞和分化的细胞融合产生异核体就是一个很好的例子。仙台病毒诱导鼠Erlich细胞和人Hela的细胞融合第一次阐明异核体的特征。异核体随时间的推移比较稳定，并且融合细胞的功能和特征也被体现出来。目前看来，在肝再生和组织修复过程中，异核体具有重要的功能

6、【22】【图1b】。融核体代表在异核体形成的过渡过程中的单个的有核细胞。融核体的形成通常以染色体缺失为特征。经典的融核体形成过程是鼠骨髓瘤细胞和B细胞间的融合【图1c】。在细胞转分化过程中，融核体的形成也具有重要作用【22】。2.肿瘤细胞的非整倍体(Aneuploidy)特征除了发生在不同类型癌的特异基因突变，肿瘤可以以染色体获得、缺失和或重排的面貌出现。肿瘤细胞为非整倍体的概念远在1890年就有人提出【33】，并在1914年由Boveri【34】有详细的描述。在近年，非整倍体相对于肿瘤抑制基因和原癌基因

7、特异性突变已经退居次要地位。实际上，目前仍然普遍认为非整倍体的发生是肿瘤发生中的一个后期事件而不是一个原因。这可能不完全正确。如致癌剂(如石棉和砷)开始的时候并不引起基因突变，然而它们却引起非整倍体损害的出现。另外，正常细胞暴露于化学致癌剂出现非整倍体要远早于它们表现出癌的特性。因此，获得或缺失整条染色体可以进而损坏调节正常细胞生长调控的检验和平衡机制。另一方面，许多正常细胞在体内外结合或引入合适的癌基因后也能够变成肿瘤【35，36】。但这些细胞中仅仅部分能够发展为肿瘤，表明其他不确定因素可能参与了肿瘤的

8、起始【35，36】。因此，可能存在这样一个结论：突变和染色体重排在肿瘤起始阶段具有重要作用，这两种机制参与了CSCs的形成。3.CSCs和细胞融合越来越多的证据表明不合适的细胞融合可能有助于肿瘤的形成。许多肿瘤细胞存在融合基因。肿瘤细胞间或肿瘤细胞和正常宿主细胞间的混乱融合能够使细胞产生新的特性，并且肿瘤细胞和正常成体细胞的融合产生比亲本更具恶性的细胞【11，37，38】。如增殖速度加快转移能力增强，耐受凋亡信号，包括化疗药物