联苯双酯固体脂质纳米粒的体外释药特性评析

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1、联苯双酯固体脂质纳米粒的体外释药特性评析【关键词】联苯双酯固体脂质纳米粒体外释药动态透析释药法联苯双酯(DDB)系合成五味子丙素的中间体，是20世纪80年代我国自行研制成功的抗肝炎药。由于其降转氨酶作用显著，同时还能促进肝脏再生，具有保肝、护肝的功能，该药在我国及其他多个亚洲国家广泛应用于乙肝及丙肝的治疗［1］。本文采用乳化蒸发-低温固化法［2］制备了联苯双酯固体脂质纳米粒（DDBSLN），然后用动态透析法考察其体外释药情况，为体内研究提供了依据。　　1仪器及试剂　　1.1仪器戴安P680分析型高效液相色谱仪(美国)；HJ3恒温磁力搅拌器（江苏金坛医疗器

2、械厂）；UV2800紫外可见分光光度计（尤尼柯仪器有限公司）；AG245型电子天平（德国MettlerToledo公司）。　　1.2试剂联苯双酯（浙江万邦药业有限公司，批号：070301）；联苯双酯对照品（中国药品生物制品检定所，批号：0192950150）；DDBSLN（自制）；甲醇（色谱纯）；透析袋(截留分子量：8000～14000)；其他试剂均为分析纯。　　2实验方法　　2.1DDBSLN的制备［3］　　　　称取DDB5mg、单硬脂酸甘油酯50mg、卵磷脂80mg溶于适量的无水乙醇中，于（75±2）℃水浴下形成有机相；另取泊洛沙姆188150m

3、g溶于相同温度的水中，构成水相；在搅拌（1000r/min）下将有机相用针头注入水相中，整个过程保持温度在脂质材料熔点以上。搅拌2h，浓缩体积至原来的1/2。将所得的半透明体系快速分散于0～2℃水相中，继续搅拌1h，即得固体脂质纳米粒混悬液。　　2.2分析方法的建立　　2.2.1色谱条件DDB的色谱条件参见文献［3］。　　2.2.2标准曲线的绘制精密称取DDB对照品10mg，置50mL的容量瓶中，用2mL乙腈溶解，再加释药介质［pH7.4磷酸盐缓冲液(pH7.4PBS)+40%乙醇］定容至刻度，作为储备液。分别吸取上述储备液0.125、0.25、0.5、0.

4、15、4、7、10mL置100mL的容量瓶中，释药介质定容至刻度，使其质量浓度为0.25、0.5、1、3、8、14、20μg·mL-1。以峰面积(A)对质量浓度(ρ)进行线性回归，得回归方程A=0.7088ρ+0.0535，r=0.9999。　　2.3体外透析释药法［4］　　2.3.1释药介质的筛选采用饱和溶液法测定了DDB在几种不同介质中的平衡溶解度。将过量的DDB原料药分别加至装有pH7.4PBS+40%乙醇、40%PEG400水溶液+0.5%吐温80溶液、0.45%十二烷基硫酸钠溶液（SDS）、生理盐水、蒸馏水的10mL具塞试管中，使均达到过饱和状态，

5、然后放入恒温37℃水浴中，振摇，定时取样经0.45μm微孔滤膜滤过后，取续滤液以紫外可见分光光度法测定吸光度，至连续3次测得的吸光度基本恒定时停止取样。将各自的吸光度代入各自标准曲线，计算浓度，即为DDB在各种不同介质中的平衡溶解度。结果见表1。　　表1联苯双酯在不同介质中的平衡溶解度（略）　　Table1Solubilityofbifendateindifferentmedia　　由表1可知，DDB在pH7.4PBS+40%乙醇中的溶解度最大，并能满足体外释药的要求，所以选择pH7.4PBS+乙醇的体系作为释药介质。　　2.3.2DDB在不同比例的PBS/

6、乙醇体系中溶解度的考察将过量的DDB原料药分别加至装有pH7.4PBS+5%乙醇、pH7.4PBS+10%乙醇、pH7.4PBS+20%乙醇、pH7.4PBS+40%乙醇的10mL具塞试管中，均达到过饱和状态。但是当乙醇含量过高时，会导致体外释药和体内释药的不吻合。将它们放入恒温37℃水浴中，振摇，定时取样经0.45μm微孔滤膜滤过后，取续滤液以紫外可见分光光度法测定吸光度，至连续3次测得的吸光度基本恒定时停止取样。将各自的吸光度代入各自标准曲线，计算浓度，即为DDB在各种不同介质中的平衡溶解度。结果见表2。　　表2联苯双酯在不同比例的PBS+乙醇体系中的溶

7、解度（略）　　Table2SolubilityofbifendateinmediapromisedofPBSandCH3CH2OHatdifferentratio　　由表2可知，DDB在pH7.4PBS+40%乙醇中的溶解度最大，药物的溶出更好，所以选择pH7.4PBS+40%乙醇的体系作为释药介质。　　2.3.3DDB在释放介质中的稳定性考察采用高效液相色谱法测定纳米粒的释药情况，考察DDB在释放介质中的稳定性。用释药介质（pH7.4PBS+40%乙醇）配制含DDB(20μg/mL)的样品液，测定其在0～48h间的峰面积变化，其RSD为1.37%(n=3)

8、，表明DDB在该释药介质中的稳定性满足要求。　　2.