肿瘤的基因治疗研究进展

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1、肿瘤的基因治疗研究进展【摘要】随着分子生物学的发展，肿瘤基因治疗实验研究和临床应用都有了很大进步，这种治疗方法有望彻底治愈肿瘤。本文就肿瘤抑癌基因治疗、抑制肿瘤血管形成治疗、免疫基因治疗、自杀基因治疗四种策略，从其理论基础和相关实验研究进展进行了分析，并就肿瘤基因治疗的新途径、取得的主要成就、存在的问题及展望进行了综述。【关键词】肿瘤；基因治疗肿瘤是危害人类生命最严重的疾病之一，传统治疗肿瘤的方法有手术、化疗、放疗等，这些方法虽然在临床上取得了一定的成就，但是很难彻底治愈肿瘤。近些年来，研究人员通过分析肿瘤的发因、发病及治疗过程，将彻底根

2、治肿瘤的途径寄希望于基因治疗。所谓肿瘤的基因治疗(neoplasmgenetherapy)就是用基因转移技术将正常或野生型(orsuppressorgene）又称抗癌基因（antioncogene）、隐形易感基因(tumorsusceptibilitygene)、隐形癌基因（recesiveoncogene），指正常细胞内存在的、能抑制细胞转化和肿瘤发生的一类基因群。研究表明几乎一半人类肿瘤都存在抑癌基因的失活，可见抑癌基因失活与肿瘤生长有着密切的关系，因此可将正常的抑癌基因导入肿瘤细胞，去补偿和代替突变或缺失的抑癌基因、逆转肿瘤细胞的表

3、型、抑制癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡，以达到治疗的目的。抑癌基因主要包括p53、p63、p73、p16、pTEN、Rb等。野生型p53基因是目前研究最多的抑癌基因，具有强大的抑癌作用。有实验证明，直接在瘤体内注射携带野生型p53基因的重组腺病毒治疗头颈部鳞癌和非小细胞肺癌，结果肿瘤组织可表达p53基因，肿瘤坏死并凋亡［2］。如果p53基因突变，则突变p53对mdr1基因启动子有激活作用，造成mdr1的表达增强，从而增强肿瘤细胞多药耐药性，阻碍肿瘤治疗［3］。但有些特殊的突变型p53基因能抑制癌细胞的恶性转化，其蛋白产物也能抑制野生型p53基

4、因的负性调节作用［4］。Vinyals等在将野生型p53引入p53突变的乳癌细胞系MDAMB468时发现，大部分细胞早期发生凋亡，有少数细胞生存并形成克隆［5］。San教授首先提出恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管的观点，即肿瘤的生长必须依赖毛细血管获得足够的营养，进而生长、转移。因此，只要能抑制肿瘤毛细血管的生成，就能控制肿瘤的生长，使其萎缩、凋亡、坏死，最后被机体清除。我国第二军医大学南京军医学院徐根兴教授发现并利用“人体内皮抑素基因”形成了一种全新治疗肿瘤的方法。抗肿瘤血管生成基因治疗就是向肿瘤或靶细胞周围组织导入血管生成调节因子

5、基因，通过改变肿瘤血管诱导因子和抑制因子之间的平衡来达到治疗肿瘤的目的。抑制血管生长的因子主要有血管内皮抑素(Endostatin)、白细胞介素(Interleukin12)、干扰素(INF)、血管抑制素(Angiostatin)等。Endostatin能抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，促进内皮细胞凋亡，进而抑制肿瘤的血管形成［12］。实验证明，血管内皮抑素对动物恶性肿瘤有强烈抑制作用，当给小鼠皮下注射内皮抑素0.3mg/（kg·d）时，小鼠lepl等构建了编码血管生成抑制因子基因的腺病毒，腹膜内注射治疗经乳腺癌细胞株(TA3)、卵巢癌细

6、胞株(Skov3和Es2)诱导有腹膜癌转移的裸鼠，结果发现肿瘤血管形成减少，肿瘤缩小［15］。有报道称，美国内皮抑素Ⅰ期临床试验已完成，结果显示它对人体无毒，不产生耐药性，与其它药物合用或与放疗、化疗联合使用时效果更加显著。　　3肿瘤免疫基因治疗免疫基因治疗法是指利用基因进行免疫治疗，包括细胞因子基因治疗、制备DNA疫苗等。由于在肿瘤形成过程中机体免疫系统存在对瘤细胞的免疫耐受现象，而这种现象可能是由于肿瘤细胞本身的免疫性不强（如MHC表达不足），也可能是由于抗原呈递细胞（APC）不能提供足够的刺激信号（B7），或者是机体免疫分子分泌

7、不足等原因。Yoshida等构建了携带人干扰素β（IFNβ）基因的腺相关病毒载体，干扰人胶质瘤细胞后可诱导瘤细胞凋亡和坏死，将此载体注入荷瘤鼠组织后可诱导肿瘤细胞产生热休克蛋白，抑制肿瘤生长，动物生存期显著延长［16］。Gansbacher等人将克隆IL2CDNA基因的病毒载体转染小鼠肿瘤细胞，输入小鼠体内后，这些肿瘤细胞除了自身失去体内成瘤能力，还抑制了体内野生型肿瘤细胞的生长。HanSK等用逆转录病毒作为载体，将人TNFacDNA转染给人肺癌细胞株，再将其经皮注射给裸鼠，发现其明显抑制肿瘤生长。目前肿瘤疫苗治疗也是一种新的研

8、究方向，其中研究最多的是树突状细胞(DC)疫苗。DC细胞是体内功能最强、惟一能活化静息T细胞的专职抗原提呈细胞，是启动、调控和维持免疫应答的中心环节。围绕DC建立的旨在增强机体特异性抗肿瘤免疫