胆汁酸与钙池操作性钙通道关系的研究进展

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1、胆汁酸与钙池操作性钙通道关系的研究进展【摘要】胆汁淤积在肝脏损害的病理过程中起重要作用，并可能导致原发性硬化和肝功能衰竭，淤胆胆汁酸可诱导肝细胞凋亡和坏死，但它可以通过利胆胆汁酸的药理作用得以缓解，这些作用的实施需要肝细胞内钙库中Ca2+释放的改变和Ca2+内流。而钙池操纵的钙通道系存在于细胞膜表面的一种新发现的钙通道，它是非兴奋性细胞Ca2+内流的主要通道，然而Ca2+内流通道性质的影响因素仍未明了，本文综述了胆汁酸调控SOC的机制及对基质相互作用分子(STIM1)的影响。【关键词】胆汁酸;钙池;钙通道;基质相互作用分子;综述文献胆汁淤积症

2、源于肝功能障碍或肝内外胆管梗阻，其细胞毒性作用会造成肝损伤，最终导致肝功能衰竭和死亡。胆汁酸可诱导肝细胞胞浆内游离钙离子浓度([Ca2+]cyt)的改变,这种改变是由内质网(ER)中Ca2+的释放和或钙内流的激活所造成的[14]。而胞外的钙离子主要是通过质膜中的钙通道进入细胞内，已知在质膜中存在多种钙通道，其中钙池操纵的钙通道(storeoperatedcalciumchannel，SOC)在调节肝细胞的生理功能中发挥主要作用[5]。目前所知胆汁酸对来自于肝细胞及胰腺细胞储存库中钙离子释放的影响已得到合理的描述[34,6]。但胆汁酸是否

3、可调控SOC，从而诱导Ca2+内流的变化，目前尚未明了。本文就胆汁酸与钙池操作性钙通道的研究做一综述。　　2胆汁酸的分类　　正常人胆汁中的胆汁酸种类可分为:高疏水性胆汁酸，可抑制胆汁流量(属胆汁淤积型);较少疏水性胆汁酸，可加强胆汁流量(属促胆汁分泌型)[7]。　　3SOC的定义及分子组成　　SOC是一类由细胞内钙库排空Ca2+后激活的、存在于细胞膜上的特殊Ca2+通道[8]。最新研究表明，Orai多肽构成SOC的微孔，而位于内质网中基质相互作用分子(STIM1)蛋白组成钙传感器[5]。在内质网钙库耗竭基础上，广泛分布于ER中的STIM1重新

4、移位到质膜与内质网连接处，形成泪孔，与质膜中相对应的Orai1相互作用而激活SOC[9]。　　4胆汁酸对SOC的调控机制　　4.1利胆胆汁酸对STIM1分布的影响　　在肥大细胞、淋巴细胞、肝细胞和其它许多类型的动物细胞中，在细胞内钙库耗竭的基础上，内质网中的基质相互作用分子1蛋白再聚集、移位到内质网与质膜的交界处以及和质膜中Orai1相互作用与SOC的激活有关[912]。Aromataris等[13]通过绿色荧光蛋白基质相互作用分子质粒(GFPSTIM1)转染细胞及STIM1免疫荧光成像检测，发现TDCA刺激的大鼠肝癌细胞H4IIE可

5、引起STIM1重新分布并且它的位置与质膜毗邻。Barritt等[5]则通过STIM1Cherry质粒转染肝细胞，采用共聚焦成像技术观察到,TDCA也可引起STIM1再聚集且聚集的位置位于质膜的下端，相似的结果也可发生在毒胡萝卜内酯(Tg)诱导的STIM1再分布。而以前研究表明SOC能够通过Ca2+ATP酶(SERCA)抑制剂Tg、2，5二特丁基对苯二酚(DBHQ)及其它SERCA抑制剂激活[1415]。上述研究结果提示，TDCA可引起STIM1再分布以及参与SOC的激活。有研究[16]表明，在大鼠肝癌细胞H4IIE中，用RNA干扰(

6、RNAi)技术来阻断STIM1的基因表达可引起ISOC波幅大幅度减少，这个ISOC是由IP3和Tg诱导产生的。Aromataris等[13]利用相同的技术，可使300μmol/L熊脱氧胆酸激活的ISOC的波幅和Ca2+内流初始抑制率显著下降。因此，可说明STIM1是调控SOC机制的新靶点，在钙库耗竭的基础上，分布于整个内质网的STIM1重新分布，参与SOC的激活，而利胆胆汁酸可使STIM1再聚集到毗邻质膜的位置，这可能成为利胆胆汁酸激活SOC的机制之一。　　4.2利胆胆汁酸激活Ca2+内流的机制　　Aromataris等[13]通过H4II

7、E鼠肝癌细胞和大鼠肝细胞实验来研究胆汁酸是如何调控SOC的，结果表明100～300μmol/L的利胆胆汁酸和三磷酸肌醇(IP3)都可展示相似的内向整流和反转电位;300μmol/L的TDCA以及Tg都可造成胞浆内游离的钙离子浓度[Ca2+]cyt大量增加，而Gd3+能抑制Ca2+内流[16],利用Gd3+的抑制，TDCA仍能引起[Ca2+]cyt短暂增加;但用IP3诱导[Ca2+]cyt增加时，TDCA不能诱导[Ca2+]cyt,进一步升高,说明TDCA造成的Ca2+释放是来自细胞内钙库。有学者研究了肝细胞中SOC与淋巴细胞和肥大细胞中的CR

8、AC的电生理性质，通过膜片钳技术，利用IP3激活鼠肝癌细胞H4IIE产生的ISOC与淋巴细胞和肥大细胞中的ICRAC，在钙离子的选择性、激活时间方面,用Ba2+代