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1、CentralSouthPharmacy.May2010,Vol8No5中南药学2010年5月第8卷第5期综述FXR调节胆汁酸合成和转运研究进展*周植星,王涛,江振洲,张陆勇(中国药科大学江苏省新药筛选中心,南京210009)关键词:法尼酯衍生物X受体;胆固醇7羟化酶;胆汁酸代谢;胆汁淤积中图分类号:R963文献标识码:B文章编号:16722981(2010)05037404法尼酯衍生物X受体(farnesoidXreceptor,FXR)是受体(RXR)形成异源二聚体,结合到靶基因启动子上的一种
2、胆汁酸受体,属于核受体超家族成员。FXR通过调控FXR反应元件(AGGTCAnTGACCT,IR1)上,从而发挥[4]一系列基因的表达,在胆汁酸合成,转运和代谢中发挥重要转录调节作用。疏水性的鹅去氧胆酸(CDCA)是FXR作用。本文对FXR调节胆汁酸的合成和转运的研究做一个最强的内源性配体,但亲水性的胆汁酸如熊去氧胆酸和鼠胆简单的综述。酸不能激活FXR。胆汁酸还可以结合和激活孕甾烷X受体1胆汁酸合成通路和信号调节(PXR)和维生素D受体(VDR),这2个受体在胆汁酸和[5]胆汁酸是在体内由胆固醇代谢而来,胆汁酸是胆固醇在外源性物质
3、的解毒上也发挥了重要的作用。胆汁酸可以调体内的主要代谢途径。肝脏是体内唯一具有所有合成体内初节钙动员、CAMP合成和蛋白激酶C激活等细胞信号传导[6]级胆汁酸胆酸(CA)和鹅去氧胆酸(CDCA)从头合通路。胆汁酸还可以刺激肝巨噬细胞分泌前炎症细胞因成酶的器官。体内合成胆汁酸的经典通路是由CYP7A1启子、肿瘤坏死因子(TNF)和白介素1(IL1)从而激动,CYP8B1也参与了胆酸的合成,线粒体CYP27A1催化活血清肿瘤细胞坏死因子(TNF)受体信号传导和细胞分裂[1][7]了胆固醇侧链的氧化,其中CYP7A1和CYP
4、8B1都受素(丝裂原)活化蛋白激酶(MAPK/JNK)通路。胆汁FXR调控。胆汁酸合成的另外一条重要的旁通路是由酸通过胰岛素受体/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/丝氨酸苏CYP27A1启动,它除了在肝脏中分布外,还在巨噬细胞和氨酸蛋白激酶(AKT)/糖原合酶激酶3(GSK3)途径调节其他组织中也有分布,其在总胆汁酸合成中也具有重要的意糖原的激活。胰岛素通过PI3K途径激活AKT,AKT导致义。另外胆汁酸合成还存在一些通路,如肝脏中25羟化酶的GSK3磷酸化和失活使GS3a/b/c位点去磷酸化减少,从和脑中的24羟化酶都参与了体内
5、胆汁酸的合成,但是其在而使葡萄糖去磷酸化和激活,促进糖原的合成[8]。胆汁酸合成中只占很小的比例。在所有组织中都非特异性表2FXR调节胆汁酸的合成作用机制达的7羟化酶(CYP7B1)参与了胆固醇的氧化,氧化的近年来对CYP7A1作为胆汁酸生物合成的限速酶研究固醇被运输到肝脏转化成CDCA。体内大部分的胆汁酸都结比较深入,研究表明,胆汁酸、甾体类激素、炎症因子、胰合甘氨酸和牛磺酸以减少毒性和增加水溶性有利于分泌到胆岛素和生长激素通过5上游的启动子抑制CYP7A1的转汁中。胆汁酸辅酶合酶(BACS),和胆汁酸氨基酸转化酶录[9
6、10]。FXR在胆汁酸合成和稳态调节中发挥了重要的作(BAT)参与了胆汁酸结合氨基酸。在小肠中,甘氨酸和牛用。磺酸结合的CA和CDCA被肠道菌群分解,在脱羟基酶的作胆汁酸合成的负反馈调节是通过胆汁酸肝肠循环回到肝用下脱掉一个7羟基形成二级胆酸,如去氧胆酸(DCA)脏抑制CYP7A1以减少胆汁酸的合成。目前发现2个跟和石胆酸(LCA)。CA、CDCA和DCA由小肠重吸收后回FXR相关的胆汁酸抑制CYP7A1基因转录的作用机制,一到肝脏抑制胆汁酸的合成。大部分的LCA通过粪便排出体是在肝脏中FXR通过诱导、小分子异源二聚体伴侣(SHP
7、)外,小部分的LCA回到肝脏在硫转移酶(SULT2A1)作用抑制CYP7A1,FXR的结合位点不在CYP7A1的启动子上,下结合磺基键后由胆汁排泄,硫酸化是体内疏水性胆汁酸的它是通过诱导一种特殊的孤儿受体SHP起作用的。SHP是主要解毒途径[2]。核受体超家族中的一个比较特殊的受体,缺乏DNA结合胆固醇羟化和变构成为胆汁酸后,不仅可以吸收和转运区,并不具备传统意义上的受体功能,主要在多个核受体信脂类和维生素,而且可以作为一种激活膜受体和核受体的多号途径中起抑制作用,通过抑制DNA结合和转录发挥调节功能的信号传导因子发挥重要的作用。作为
8、一种胆汁酸受作用。SHP抑制反式激活的肝受体同源物1(LRH1)活性体,FXR在胆汁酸合成,排泄和转运中发挥了重要作用[3]。以抑制CYP7A1的转录,SHP还可以跟肝细胞核因子4胆汁酸可以跟FXR配体结合域结合,结
