儿童特发性膜性肾病的特点探讨

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1、儿童特发性膜性肾病的特点探讨　　膜性肾病（Membranousnephropathy,MN）是以肾小球基底膜（Glomerularbasementmembrance,GBM）上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征的一组疾病，根据病因可分为特发性膜性肾病（Idiopathicmembranousnephropathy,IMN）和继发性MN两大类。在成人肾病综合征患者中MN约占20%~35%,是最常见的病理类型，而在儿科肾病综合征患者中MN仅占1%~5%,且儿童以继发性MN为主[1].目前临床上对儿童IMN的认识不够，本文就发病机

2、制、临床表现、病理特点、治疗进展及预后几方面来探讨儿童IMN的特点，以供临床医生参考。　　　　1发病机制　　目前认为IMN发病机制是由于自身抗体识别肾小球足细胞的靶抗原，在GBM上皮细胞下形成原位免疫复合物，激活补体形成膜攻击复合物（C5b-9）及氧自由基，从而刺激足细胞释放炎症介质引起GBM损伤，引发蛋白尿及低蛋白血症等临床症状[2-5].近年来，中性肽链内切酶（Neutralendopeptidase,NEP）、M型磷脂酶A2受体（PhospholipaseA2Receptor,PLA2R）等原位抗原的发现是IMN发病机制研究的重

3、要进展，其中M型PLA2R是目前热点的研究方向。　　1.1新生儿MN与NEP　　2002年，DebiecH等[6]报道明确了NEP是诱发新生儿MN的抗原。研究发现NEP突变基因的孕妇因体内缺乏NEP,孕育正常胎儿时将产生NEP抗体，该抗体通过胎盘进入胎儿体内与胎儿足细胞上的NEP结合，导致上皮下免疫复合物形成，激活补体介导新生儿MN的发生，但该理论无法解释成人MN的发病机制。　　1.2儿童MN与小牛血清白蛋白抗体　　2011年，DebiecH等[7]采用酶联免疫吸附法及N患者的血清标本中检测牛血清白蛋白和循环牛血清白蛋白相应抗体，研究

4、结果显示部分MN患儿体内存在抗牛血清白蛋白循环抗体，该抗体主要为IgG1和IgG4亚型。肾组织学发现带阳离子的牛血清白蛋白进入带负电荷的GBM中，并与循环抗体结合形成脏层上皮下免疫复合物致病。因此提出阳离子牛血清白蛋白可能是儿童MN的致病靶抗原之一，而牛奶是获得该抗原的主要途径。　　该假说为儿童MN拓展了新的思路，对这部分患儿来说阻止牛奶的摄入比应用免疫抑制剂治疗可能更适用[8].　　1.3M型PLA2R自身抗体的致病作用　　2009年，M型PLA2R的发现是MN发病机制的重要进展，文献报道显示，37例IMN患者中，有26例（70%）

5、检测出血清抗PLA2R自身抗体，而在继发性MN、其他肾小球或自身免疫性疾病及正常人中均未发现抗PLA2R自身抗体，表明PLA2R抗体为IMN特有抗体，该抗体主要是IgG4亚型，与IMN沉积于肾小球上的IgG主要为IgG4的病理发现一致[9].M型PLA2R是甘露糖受体家族受体成员之一，主要表达于正常肾小球足细胞，在IMN患者中，循环抗体与M型PLA2R结合在上皮下形成原位免疫复合物致病，故不少学者认为IMN是一种自身免疫性疾病[10,11].综合以往文献，IMN患者中PLA2R抗体检测阳性率为52%~78%,但多数资料于成人[12].

6、有文献报道过22例IMN患儿，年龄为4~17岁，其中有10例（45%）检测出PLA2R抗体阳性，而PLA2R抗体阳性中年龄最小的为10岁，提示PLA2R抗体阳性可能在年长儿中更常见[13].此外，LeeBH等[14]研究发现，25例IMN患者经利妥昔单抗治疗后，68%患儿血清抗PLA2R抗体下降或消失，88%患儿治疗2年后达到完全或部分缓解，该结果提示血清抗PLA2R抗体的滴度可用于疾病检测及预后判断，为IMN的生物学靶向治疗提供了依据。尽管目前不能通过注射M型PLA2R抗体直接诱导动物发生IMN,但M型PLA2R的发现对IMN的诊断

7、及治疗具有十分重要的意义[3].　　2临床表现及病理学改变　　临床上肾病综合征或无症状蛋白尿是儿童IMN最常见表现，可以是非选择性蛋白尿或伴有镜下血尿[8].　　据以往文献报道，约40%~75%患儿表现为肾病综合征，包括大量蛋白尿、高脂血症、低蛋白血症及不同程度的水肿，16%~38%患儿表现为无症状蛋白尿[15,16].镜下血尿并非成人IMN的典型临床表现，但在儿童IMN患者中，镜下血尿发生率为40%~69%[1,8],仅少数患儿起病时伴有高血压或肾功能不全表现[8].　　肾活检是确诊MN的重要手段，MN病理改变主要为GBM上皮下弥漫

8、免疫复合物沉积，造成基膜钉突形成、增厚，正常的屏障破坏，从而引起血浆中蛋白漏出增多。按Ehrenreich和Churg方法，根据光镜和电镜观察的病理改变，MN病理诊断分为四期[1,17]:Ⅰ期-肾小球基底膜基本正常，可见