心力衰竭-17幻灯片

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心力衰竭的临床用药

1心力衰竭不是一个独立的疾病，是各种病因心脏病的严重阶段，其发病率高，五年存活率与恶性肿瘤相仿，对人民健康危害大。充血性心力衰竭——在静脉回流正常的情况下，由于原发的心脏损害引起心输出量减少和心室充盈压升高，还导致肾脏和神经内分泌系统的异常反应，临床上以组织血液灌注不足以及肺循环和或体循环淤血为主要特征的一种综合症。

2心力衰竭的治疗的几个阶段：①上世纪50年代左右，人们对心衰的认识停留在心脏与肾脏病变上，因而治疗措施以强心、利尿为主。②70年代前后，国内外学者认为心衰患者有心脏功能不全，同时外周循环功能障碍，治疗策略大多以正性肌力药（强心苷类与非苷类）和血管扩张药（扩小动脉、小静脉等）来纠正血流动力学紊乱，经临床研究发现，经过治疗的患者在短期内血流动力学指标会改善，但长期随访观察，这些病人的长期预后及死亡率未见改善，反而恶化，所以认为心衰病人之血流动力学变化并非为决定其病程的主要因素。

3③目前，国内外许多学者在以往观察及近年来临床药理学研究、治疗研究的基础上相继提出心力衰竭的神经激素紊乱学说，在治疗方案上以阻止神经激素的过渡激活与延长生存率为最终目标。

4心力衰竭的病理较复杂，由于细胞和分子心脏病学的发展，研究和认识正在不断深入，了解心力衰竭的病理生理改变，有助于医师采用合理的治疗措施。血流动力学异常血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活心室重塑（重构）

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6血流动力学异常由于心输出量的减少，激活各种神经内分泌的调节机制，如儿茶酚胺类及肾素分泌增多，血管紧张素Ⅱ增多，使外周循环阻力增加，外周血液重新分配，肾脏和骨骼肌血流减少，导致终末器官（endorgan）异常。

7心力衰竭时血液动力学特点是：中心泵功能减退（CO下降，LVEDP升高），外周循环阻力增加和终末器官异常，以及肺循环和体循环瘀血，血流动力学异常是心力衰竭的结果。

8血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活许多实验与临床研究的结果发现，心力衰竭时交感神经系统（SNS），肾素一血管紧张素系统（RAS），加压素等循环内分泌会激活，儿茶酚胺、血管紧张素等会直接损害心肌，使心力衰竭进一步恶化。这时内源性心房肽虽有激活，但不足以抵消SNS和RAS的作用。

9血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活近年的研究揭示局部组织的自分泌(autocrine)和旁分泌(paracrine)在心力衰竭发展中起重要作用。所谓“自分泌”即局部分泌，作用于自身细胞；“旁分泌”即由局部分泌作用于邻近组织。最初，心肌受到损害后，循环内分泌被很快激活（SNS，RAS，加压素和心房肽），但当损伤恢复，心血管系统取得代偿以后，这时进入心肌适应性(adaptive)或代偿性(compensative)阶段，血循环内分泌恢复正常，或仅有轻度升高，随着心衰的发展，进入适应不良(maladaptive)或失代偿性(decompensative)阶段后，循环内分泌又重新激活。

10在心肌代偿到失代偿这一阶段，许多亚临床的病理生理过程（包括心血管重塑[重构]）正在进行，这中间心脏组织的自分泌和旁分泌则起重要作用。动物实验中发现，将冠脉结扎，造成实验性心力衰竭的过程中，在心衰的代偿期，血液循环中的血管紧张素转换酶（ACE）活性正常，而心室中ACE的活性却比对照组动物高出2~3倍，并与心室扩大程度正相关，而血清ACE和非心脏组织的ACE活性和心室大小却不相关，因而，现在许多资料认为，心肌和微血管内局部自分泌和旁分泌对心衰的产生比循环内分泌更为重要。由于心脏组织的自分泌、旁分泌持续激活最终会损伤心肌，进入失代偿阶段，发生严重心力衰竭，而此时循环内分泌又重新激活，形成恶性循环。

11正常情况下，具有缩血管作用、正性肌力作用的自分泌和旁分泌（如内皮素，AⅡ）和具有扩血管作用、负性肌力作用的自分泌和旁分泌（如内皮舒张因子、PGI2）在心血管系统内是处于平衡状态的，事实上，大多数缩血管剂同时具有正性肌力和促生长作用，而多数扩血管剂同时具有负性肌力、抑制生长作用，这些具有相反作用的内分泌一旦失衡时，如心力衰竭时，RAS，SNS激活，短期作用表现为血管收缩和心肌收缩加强；长期激活则可致心脏结构改变——心肌肥厚——心室扩大——心肌衰竭。

12心室重塑（重构）开始的心肌损伤，使心肌肥厚，继以心室腔扩大，这即心室重塑。其涉及心脏所有成分：心肌细胞肥厚，细胞外基质一胶原网的量和组成的变化，微血管密度增加。

13心室重塑（重构）原发性心肌损害和心脏负荷过重引起的室壁张力增加，可能是心室重塑的始动机制，而各种促生长因子起了重要作用，其中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可能是一系列生化反应核心。

14心室重塑（重构）研究表明：心衰出现前①先有AcEmRNA增加，使组织AngⅡ升高，后者通过三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）激活蛋白激酶C，使转录因子蛋白磷酸化，这些激活的转录因子蛋白与DNA相互作用，导致新的收缩蛋白、生长因子和生长因子受体合成增加而使心肌肥厚。

15心室重塑（重构）②心脏负荷增加时，肌膜的牵拉机械信号，使膜离子通道上Na+,Ca2+内流升高，在内流的Ca2+和IP3介导的内质网释放的作用下，蛋白激酶C可以使转录因子蛋白磷酸化。

16心室重塑（重构）③β受体被激活，使细胞内cAMP增加，通过蛋白激酶A，亦可激活转录因子蛋白磷酸化心肌肥厚的过程。在初始的心肌损伤作用下，胶原酶被激活，使胶原网支架遭到破坏，导致成纤维细胞合成新的胶原以加强支架。

17心室重塑（重构）另有研究发现：心衰时，AngⅡ增多，能增加心脏后负荷并促使心肌原癌基因(c-fos)、生长因子(ECF,FCF)表达增强，又可导致醛固酮升高血容量增加，去甲肾素等递质激素增多，使心脏长期处于压力与容量超负荷状态，心肌纤维过度伸展，拉长，这又会启动生长因子、原癌基因表达，产生所谓生物性级联反应，——心肌肥厚，重构（重塑）。

18心室重塑（重构）心衰的神经激素紊乱学说认为：心衰时，动脉与心肺压力感受器钝化，抑制性传入冲动明显减弱——中枢兴奋——交感神经兴奋，NA等释放增加，再加上以上过程——心衰。

19心室重塑（重构）心力衰竭的病理生理机制尚未完全阐明，但有些已较为清楚：①心衰从适应发展到适应不良——进行性恶化。②心脏组织自分泌、旁分泌的激活，心肌能量耗竭使心肌细胞数目减少，细胞组成发生改变，到心肌细胞寿命缩短。③血流动力学异常仅仅是心力衰竭的结果，纠正血流动力学异常并不能改变心衰的预后。

20心室重塑（重构）神经激素紊乱学说认为，心衰时、动脉与心肺压力感受器钝化，抑制性传入冲动明显减弱，中枢兴奋——交感神经兴奋，儿茶酚胺（NA等）释放增加，——以上过程——心衰。以上学说将为治疗开拓新途径，治疗措施相应有所改变。

21鉴于以上新的认识，现代心力衰竭的治疗，不应仅仅着眼于改善心脏泵血功能，还应兼顾神经内分泌的激活，心肌能量改善，抑制心室重塑等，从器官、细胞、分子三个水平来考虑。

22目前治疗心力衰竭常用的药物有：强心苷正性肌力药利尿药血管扩张药血管紧张素转化酶抑制剂β受体阻断剂（正研究中）

23强心苷（cardiacglycosides）强心苷是一类选择性增强心肌收缩力的苷类药物，作为药物治疗已有几个世纪，用于心脏疾患也近二个世纪，由于其对心力衰竭病理状态的特有效应，现在仍是治疗充血性心力衰竭最常用的药物。

24[来源]临床常用的强心苷类药来自玄参科的毛花洋地黄和紫花洋地黄，常把强心苷简称为洋地黄（digitalis），地高辛（digoxin）来自毛花洋地黄，洋地黄毒甙（digitoxin）来自紫花洋地黄；夹竹桃科的康吡毒毛旋花如毒毛旋花子甙K（strophanthinK）等，

25[结构]各种强心苷基本结构相似，故基本作用相同，由于侧链有差异，表现有强弱、快慢和久暂的差异。强心苷由苷元和糖结合而成，苷元由—甾核和一不饱和的内酯环所构成，环如饱和，作用减弱，环如断裂，作用消失，故内酯环是加强心肌收缩性的基本结构，糖分子本身无药理作用，但糖能增加苷元的水溶性和延长苷元的作用，甾核上羟基等极性基团的个数会影响强心苷的极性，极性能影响强心苷的体内过程。

26[药理作用]1、加强心肌收缩性（正性肌力作用positiveinotropicaction）强心苷能选择性地加强心肌的收缩性，无论两栖类还是人类，在体、离体心脏以及培养的心肌细胞，均可产生正性肌力作用，这表明强心苷对心脏有高度选择性，且是对心肌细胞的直接作用。

27[药理作用]这一加强心肌收缩性作用有一般兴奋心脏的药物所不具备的三个优点：①使心肌收缩增强而且敏捷：表现收缩时间缩短，收缩时最高张力提高及心肌最大缩短速率提高，在前后负荷恒定的条件下，心每博作功明显增加。由于收缩期在心动周期中所占时间缩短，因而相对延长舒张期，有利于心肌本身充分舒张，冠脉灌注，利于外周静脉回流。

28②相对降低心肌耗氧量，对正常心脏，强心苷可增加收缩力和室壁张力，使耗氧升高，但衰竭心脏，由于心输出量下降，心室腔内残余血量增多，使心腔扩大，室壁张力升高，耗氧量增加，心苷通过正性肌力作用，使心腔内残血量减少，心室半径缩小，使室壁肌张力下降，耗氧、耗能下降，加之心率减慢，收缩期缩短使衰竭心肌耗氧量相对减少。

29③增加衰竭心脏的输出量，强心苷对正常人血管可以收缩，使外周阻力升高，不能增加正常心脏的输出量。但在心衰时，本类药可使压力感受器敏感性增加，产生反射性交感抑制，使外周血管阻力下降，加上正性肌力作用使心输出量增加。

30[药理作用]⒉减慢窦性频率（负性频率作用negativechonotropicaction）这一作用主要表现在心功能不全而频率加快的病员中。由于心衰时主动脉弓、颈动脉窦压力感受器和心肺压力感受器的钝化，减弱了抑制冲动传入，交感活性持续增高，迷走活性下降，造成心率增快。强心苷可使上述压力感受器敏化，使迷走张力升高，交感张力下降，心率减慢，这同样利于延长舒张期，促进静脉回流，改善冠状供血、氧。但心率减慢，并不是强心苷疗效的首要原因。其增加迷走神经张力，可通过Gi蛋白介导产生抑制生长作用，因而有学者认为心苷不仅有正性肌力作用，还有神经内分泌拮抗作用。

31[药理作用]⒉对心脏电生理特性的影响：这方面作用随强心苷剂量、心肌组织种类、心率等情况不同而有所不同，根据作用方式，可分为直接作用和间接作用：① 间接作用：治疗量的强心苷能兴奋迷走神经，减慢窦性节（频率）率，延长房室传导，减慢房室结的传导速度等。

32⒉对心脏电生理特性的影响：②直接作用：这一作用的电生理变化与强心苷抑制Na+-K+-ATP酶所引起的离子变化（细胞内）有关。a浦氏纤维自律性增加系细胞内失钾使4相最大舒张电位减少，到阈电位附近所致；b由于强心苷可引起心肌细胞内Ca+2浓度升高，（这与其作用机理有关），使细胞在完全复极前和完全复极后可能产生或诱发后除级（afterdepolarization），如达到阈电位水平，则引起异位节律。c中毒量的强心苷能直接抑制房室结的Na+-K+-ATP酶，出现房室传导阻滞。（表20—1）

33[药理作用]⒊利尿作用：强心苷通过纠正心力衰竭，改善了血液供应，使肾血流量增加，尿量增加，这是间接作用；通过抑制肾小管尤其髓袢升支粗段Na+-K+-ATPase，抑制Na+重吸收，发挥排钠利尿作用，但这一直接作用不强，系对肾脏内Na+-K+-ATPase作用弱有关。

34[作用机理]强心苷增强心肌收缩力的作用点在于对心肌Na+-K+-ATPase的抑制，从而影响到心肌的兴奋—收缩偶联这一过程。在生理学中我们已知心肌的兴奋—收缩偶联需要通过Ca+2浓度的增加，方可实现信息的转导以及放大。

35[作用机理]Na+-K+-ATPase存在于体内绝大多数细胞，通过分解—分子ATP，主动转运3个Na+出细胞和泵入2个K+入细胞，以保持细胞膜二侧电化学梯度与膜电位，其基本功能单位由一个催化活性的α亚单位（分子量约110KD）和含有糖蛋白的β亚单位（分子量约35KD）组成，α亚单位大部分位于胞浆内，其在细胞外表面一段肽链，能与强心苷或内源性洋地黄样物质相结合，被称作（“洋地黄受体”）。

36[作用机理]强心苷对Na+-K+-ATPase中α亚单位在心肌细胞膜外侧的位点（洋地黄受体）产生高亲和力特异性结合，使此酶受到抑制，导致细胞内Na+浓度升高，细胞外K+增多，Na+-K+交换受阻，通过Na+-Ca+2交换，使细胞内过多的Na+外流，同时使细胞外Ca+2内流，所谓双向性Na+-Ca+2交换。当胞内Ca+2升高到一定程度，可触发细胞内钙库（钙贮存部位）肌浆网释放Ca+2（钙引起的钙释放），通过Ca+2与肌钙蛋白结合，导致收缩蛋白很快缩短，心肌收缩力增强。图20—2

37从上述作用机理中可以看出，强心苷在发挥正性肌力作用时，其产生心律失常的可能性也增加，这也说明为什么强心苷治疗剂量与中毒剂量很接近的缘故。[作用机理]

38[作用机理]近年研究发现在神经组织中存在的Na+-K+-ATPase的α亚单位是属于高亲和力或敏感型，提示神经系统有强心苷高亲和力结合部位，国外有学者观察到，小剂量强心苷给予心衰患者后，先出现交感神经脉冲明显减少，而后出现血流动力学指标改变，这说明植物神经系统属于心脏以外的强心苷原发作用部位。

39[作用机理]另有研究证明，本类药通过对压力感受器中过高活性的Na+-K+-ATPase的抑制，使感受器神经细胞膜的超极化状态去除，恢复压力感受器的敏感性，将抑制性冲动传入中枢，反射性降低交感神经活性，从而发挥其对心衰的治疗作用。这几年许多国家临床研究证实，长期使用小量地高辛，可使心衰患者神经激素过度激活受到抑制，使其植物神经功能改善。

40[作用机理]⒈对植物神经系统的作用：这一作用表现为拟迷走神经，抑制交感神经，它能敏化窦弓及心内压力感受器，兴奋迷走中枢而增强传出信号，增敏心肌对乙酰胆碱的反应性等，强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要基础，强心苷抑制交感神经活性的作用，长期以来认为是其改善血流动力学效应而使迷走张力提高所继发，但在CHF患者中直接记录交感神经活性（微神经图技术），却见给速效强心苷后，在出现血流动力学效应之前，交感神经活性已迅速下降，可见强心苷降低交感神经活性有直接作用参与。

41⒈对植物神经系统的作用：中毒量强心苷则增强交感神经活性，它激活交感神经中枢及其冲动传出，并能兴奋外周交感神经作用，这些参与中毒所致心律失常的发病过程。[作用机理]

42[作用机理]2．对神经内分泌的影响：已发现地高辛能减轻CHF患者的神经内分泌异常，如：急性给予用地高辛能降低血浆肾素活性，继而减少ATⅡ及醛固酮的量，在心房细胞培养中，强心苷能提高心房肽的分泌量，还能降低去甲肾上腺素的血清浓度，可见强心苷有良好的神经内分泌调节效应，能直接抑制的神经内分泌活性。

43[作用机理]3．对窦弓及心内压力感受器的作用：CHF时，压力感受器的反射敏感性下降，这也是CHF时交感神经活性增高，血中NA浓度及RAAS活性增高的重要原因之一。近年发现，CHF时，窦弓压力感受器中Na+,K+-ATPase活性明显升高，结果是压力感受器细胞内K+增多，细胞呈超极化，阻抑兴奋性信息，乃使感受器敏感性下降。

44强心苷能抑制Na+,K+-ATPase，可使压力感受器细胞内K+不会增多，避免超级化，从而恢复压力感受器的正常敏感性，认为，抑制心外Na+,K+-ATPase，纠正窦弓及心内压力感受器的敏感性和反射机制参与了强心苷的治疗作用。许多国家临床研究证实，长期使用小量地高辛，可使心衰患者神经激素过度激活受到抑制，使其植物神经功能改善。[作用机理]

45[药动学]临床使用的各种强心苷制剂其口服吸收率、血浆蛋白结合率、代谢与排泄情况都不相同。其药动学参数与极性、脂溶性有关。洋地黄毒苷甾核中只有一个羟基，故极性低、脂溶性高，易于吸收，与血浆蛋白结合率高，主要由肝代谢。毒K含极性基因多，脂溶性低，不易吸收，与血浆蛋白结合少，主要以原形由肾排泄，而地高辛介于两者之间，鉴于洋地黄毒苷半衰期过长，毒K口服吸收过少，仅能注射，目前以地高辛口服使用最为广泛。（参见表20—2）

46[药动学]各种强心苷口服后，吸收不相同，值得注意的是地高辛片剂的生物利用度差异大，不同批号，不同厂家的制剂可相差2~5倍，因而提倡每一心衰患者在一个疗程内，采用同一厂家，最好同一批号的产品，这可使其血药浓度稳定，疗效一致，本类药物部分经胆道排入肠，而形成肝肠循环，其中洋地黄毒苷最高达26%，作用最长，毒K最少。本类药物部分与血浆蛋白结合，部分分布到肾、心、肾上腺、肝等脏器，其中心肌浓度约为血浆67倍。脂溶性高，极性低主要由肝代谢后，再经肾脏排泄如洋地黄毒甙，反之主要以原形由肾排，如毒K，应注意肝、肾功能对本类药物作用的影响。

47[临床应用]目前强心苷在临床充血性心衰的治疗上仍有不可取代的重要作用，属于基础性药物，其应用有二大方面：1．充血性心力衰竭临床上很多原因均可引起充血性心力衰竭，如高血压，先天性心脏病，心瓣膜病，心肌缺血，各种心肌炎（病毒，风湿性），严重贫血，甲亢等；本类药物由于加强心肌收缩性，使心输出量增加，从而改善动脉系统缺血症状，又由于使心脏排空完全，回心血量增加，解除静脉系统郁血现象，这从正性肌力作用，改善血流动力学指标来解释其改善心衰症状。根据心衰的神经激素学说，利用小剂量强心甙与纠正神经激素的另一类药血管紧张素转化酶抑制剂合用，不但有助于纠正神经激素紊乱，改善心衰症状，而且可提高生存率。

48[临床应用]1．充血性心力衰竭强心苷对各种原因引起的心力衰竭的疗效有差异。①对高血压、先心、瓣膜病等引起的心衰疗效好。②对甲亢、严重贫血、维生素B1缺乏所引起的心衰疗效较差，因这些病人心肌能量代谢有障碍，而本类药不可改善能量供应，所以疗效差。

49[临床应用]③对肺心病、严重心肌损害及有活动性心肌炎者（如风湿活动期），这种情况下，病人心肌缺氧，能量产生障碍，缺氧又可使儿茶酚胺升高，又使细胞内缺K+，这些因素极易产生强心苷中毒，所以对这些病人来讲疗效也差。④对心肌外机械因素引起的心力衰竭，严重二尖瓣狭窄，缩窄性心包炎等，强心甙疗效最差，甚至无效，系左室舒张充血受阻，增加收缩性，心输出量并不可增加，症状难消除。

50[临床应用]⒉某些心律失常①心房纤颤房颤（af）是指心房各部位发生许多紊乱而细弱的纤维颤动，每分钟可达400~600次/分，其主要危害在于心房产生的过多冲动经传导系统到达心室，使心室率过快，影响心泵血、心输出量过少，引起循环障碍。使用强心苷后，多数患者的房颤并不停止，但强心苷可通过兴奋迷走神经，以及对房室结的直接抑制作用而增加隐匿性传导，使过多的心房冲动阻止于房室结而不传入心室，隐没在房室结中，但却留下不应期，并阻滞后续冲动通过，从而心室率下降。

51[临床应用]②心房扑动房扑（AF）是指快速而规则的心房异位节律，每分钟250~300次，其频率虽比房颤慢，但较强，容易传入心室，故其心室率快，且难以控制，危害性比aF大，强心苷能缩短心房不应期，因而可引起更多折返，使扑动转变为心房颤动，再通过上述作用，而发挥控制心室率作用，当某些患者转为房颤后，再停用强心甙，有可能恢复窦性节律，因停用心甙就相当于取消缩短不应期因素，即延长心房不应期，使折返停止，aF消失,转为窦性节律。

52[临床应用]③阵发性室上性心动过速房性、房室交界处阵发性心动过速，可采用兴奋迷走神经方法（如压迫眼球），强心甙通过兴奋迷走神经，减慢房室传导来终止其发作，对室性心动过速禁用。

53[不良反应及防治]强心苷毒性反应发生率高是由于①本类药物治疗指数小，安全范围窄，治疗量约等于60%中毒量。②一些心衰患者心肌已有损害，用了强心苷后很易产生毒性。③各个病人对药物敏感性、药动学等个体差异大。低K+，高Ca2+，低Mg2+，缺血、O2，肾功不全等可诱发或加重中毒。由于中毒症状与心功能不全本身症状不易鉴别，所以用药剂量宜个体化，密切观察，有条件测血浓度等。

54[不良反应及防治]㈠三大症状：1、胃肠道反应：常见有厌食、恶心、呕吐等系药物刺激延脑极后区催吐化学感受区（CTZ），应注意将强心苷中毒所致胃肠道反应与心甙用量不足，心衰症状未控制的胃肠反应相区别。2、中枢神经反应：无力，眩晕，头痛，失眼，视觉模糊，黄、绿色视等，这可能与药物影响视神经有关。

55[不良反应及防治]⒊心脏毒性：可出现各类型心律失常，过速，过缓和传导障碍等。①过速型，这可能与药物引起迟后除级导致触发活动造成异位节律点兴奋性增高有关，可有房性、房室交界处和室性心动过速，其中以室性早搏为常见的早期表现，如出现为毒性反应出现与停药指征，如出现室性心动过速应立即抢救，否则会出现室颤。②过缓型，如窦性心动过缓，与迷走亢进与窦房结波及有关。③传导障碍，各型房室传导阻滞。以上各种心律失常可能会合并存在，心脏毒性发生很快，消退却慢，及早发现，立即停药，症状会持续几天。

56[不良反应及防治]㈡毒性防治⒈中毒的诊断：以临床表现及心电图变化为依据（早搏，房颤，阻滞等）测定血药浓度有助诊断，地高辛3ng/ml以上，洋地黄毒甙45ng/ml以上，可确认为中毒，现认为地高辛治疗浓度范围是0.4~1.1ng/ml，但临床上治疗量和中毒量之间有时会重叠，而且内源性洋地黄样物质的出现对测定浓度会有干扰，故临床观察很重要。

57[不良反应及防治]㈡毒性防治⒉预防：认真观察慎重小剂量给药（不用洋地黄化量）可以减少毒性作用出现，注意各种诱发因素如低K+,Mg2+,高Ca2+，观察心脏情况（心率与节律）可用心电图，鉴护仪等，必要时停药。

58[不良反应及防治]㈡毒性防治⒊治疗：①钾盐，用于过速型心律失常者（房性，房室结性及室性心动过速等），实验证明细胞外钾能阻止强心苷与受体（Na+,K+-ATPase）结合，从而减轻或阻止毒性症状发展。对严重房室传导阻滞不应用。②苯妥英钠，洋地黄中毒引起重度过速型心律失常可用，如室早，室速，并不减慢房室传导，也可使强心苷从其与受体的复合物中解离。，能使其脱离Na+-K+-ATPase，而解除毒性。

59[不良反应及防治]㈡毒性防治⒊治疗：③利多卡因，也可用于强心苷引起的室速和室颤。④对中毒时的传导阻滞或窦性心动过缓，则宜用阿托品。⑤严重中毒时用地高辛抗体Fab片断来解救，特异抗体与强心苷有极高亲和力

60[给药方法]1、经典方法：两步——全效量（负荷量）——维持量2、每日维持量法：经3H地高辛研究发现，每天仅用维持量而不用负荷量，经5个T1/2（8天）同样可收到治疗效果，这与经典方法疗效相似，且中毒发生率低，并可随时调正用量。

61利尿药利尿药是治疗充血性心力衰竭的常规辅助用药，心衰时，体内水钠潴留，而后者又可加重心衰，心室舒张未容积即肌纤维长度超过一定限度，心输出量不再增加，利尿药可通过。1.排出潴留的钠和水，使血容量下降，回心血量下降，心舒张末期容积和压力下降即前负荷下降，改善心室舒张，增加输出量。2.排钠，使血管壁中钠离子下降，Na+-Ca2+交换减少，使血管平滑肌细胞中Ca2+浓度下降，血管弹性改善，后负荷下降，改善泵血。

62利尿药可根据心衰轻重，选用氢氯噻嗪或强利尿药。根据神经激素学说观点，利尿药减少血容量后，可兴奋肾素—血管紧张—醛固酮系统，并使交感神经激活，这对心衰病程不利，如减少剂量，控制疗程，停药后常易恢复，在治疗中，如与地高辛和调节神经激素药卡托普利合用，可减少利尿药对RAS的刺激。利尿药仅用于缓解症状，特别注意：只可适量利尿，避免使心输出量降低。

63正肌力药(cAMP依赖性正性肌力药)八十年代初，临床针对强心苷常规使用于心衰，治疗组死亡率反而比不用药的对照组高，合成了许多非苷类正性肌力药，如氨吡酮，（氨力农）、甲腈吡酮、依诺酮等，经过十多年临床使用发现大剂量时可改善心衰患者心流动力学指标，但增加死亡率，而小剂量虽无血流动力学作用，却可提高生存率，这说明正性肌力作用引起的血流动力学改善与疗效不同步，其机理国内外尚在研究中。

64正肌力药(cAMP依赖性正性肌力药)本类药物适宜下列情况短期应用：①心脏手术后心肌抑制所致急性收缩性心力衰；②心脏移植前的终末期心衰；③CHF患者急性恶化；④CHF患者对利尿剂、地高辛和血管扩张剂联合治疗无效时；

65正肌力药(cAMP依赖性正性肌力药)喹啉酮类：是近年开发的一类新型强心药，国外已进入临床试用的有维司力农。该药主要药理作用为：①正性肌力作用，但无心率加快，不增加耗氧量，②显示Ⅳ类抗心律失常药特性，延长动作电位时程；③抑制PDE；④增加心肌细胞L-型钙通道之内Ca2+内流；⑤抗细胞因子，抗增生作用，以TNF和白介素—6作用被抑制为显著，国外临床试用显示，用常规地高辛或ACE抑制剂治疗未明显改善，改用本药每日60mg，可使临床症状好转，观察半年，在试用期中无一例死亡和症状加重，初步认为其抗细胞因子作用可能是该药提高生存率原因之一。

66血管扩张药用于充血性心力衰竭是能扩张外周血管，降低前后负荷，改善心功能。本品主要药理作用：①扩张静脉的药物，可使回心血量下降，前负荷下降，进而使LVEDP下降，降低肺楔压，②扩张动脉的药物可使外周血管阻力下降，后负荷下降，由于前后负荷下降，使室壁张力下降，心肌耗氧下降，这样心衰时静脉瘀血，动脉供血不足产生的症状可缓解。

67血管扩张药血管扩张药用于心衰曾风行一时，但现在发现本类药物在短期内可改善血流动力学，但未能见其有良好的长期疗效，主要因用药一段时间后，易产生耐受性，并可反射性兴奋交感受神经和RAS系统，使神经激素系统加重紊乱，特别在剂量大时尤为显著，国外正在研究各种剂量水平下、及新的药物治疗疗效。

68血管扩张药各种血管扩张剂的临床疗效很不一致，临床研究发现：①降低前后负荷的血流动力学效应与降低患者病死率的效应不相一致，所以对以血流动力学参数改善作为判断疗效标准提出异义。②降压作用明显的扩血管剂，死亡率不降低，甚增高，如哌唑嗪，这很可能与神经内分泌的激活有关。

69③钙拮抗剂具有负性肌力作用，对心力衰竭不利，其应用争议较多，硝苯地平使用后可降低前后负荷，提高心脏指数，但目前缺乏对长期应用的观察报道，并认为CEBs与外周血管扩张激活神经内分泌有关，致心衰恶化，现第三代CEBs氨氯地平、非洛地平可降低交感受神经活性，目前正进行心衰治疗试验。④ACE抑制剂优于其它血管扩张剂，主要是具有抑制神经内分泌作用，AngⅡ是心室重塑的最重要生长因子，ACE抑制剂可防止心室重塑，肼苯哒嗪则无此作用，α受体阻滞剂特拉唑嗪初期可阻止心室肥厚，后期则导致心腔扩大和心室功能障碍。（表20~4各类扩血管药对血流动力学作用）

70血管紧张素转化酶抑制剂在本章的概述中，我们已知肾素—血管紧张素—醛固酮系统参与慢性心衰的病变过程，如可造成水钠潴留，心室肥厚与心肌重构等；并与RAS系统与交感神经系统有相互增强的正反馈关系这更加表明RAS与心衰发生发展有关，这提示ACEI在心衰治疗中具有重要意义，ACEI还能阻断或降低交感活性。

71[分类]按药物与转化酶中活性部位的Zn2+结合的配基的结构不同来分类，可分为三类：⒈巯基为配基的，如卡托普利⒉以羧基为配基如依那普利，雷米普利，奎那普利(quinapril)，苯那普利(benaxepril)，立诺普利(lisinopril)和特兰多普利(trandolapril)等。⒊以亚磷酸为配基如复新普利(fosinopril)。现发现复新普利对心脏选择性作用明显，改善心功能，保护心肌。

72[作用]ACEI能阻断血循环中血管紧张素Ⅱ（AⅡ）的合成，主要是心肌和血管壁细胞内的AⅡ合成，从而减弱AⅡ对心脏与血管的损害。⒈扩张冠脉及外周血管，使心肌血、氧、营养供给改善。同时可因降低后负荷使心肌牵拉减轻，已知心肌长期慢性机械性牵拉是基因表达的激活因素，所以心脏负荷减轻，可利于消除心肌肥厚和重构的诱发因素。

73[作用]⒉阻止心肌细胞和间质的增殖①抑制心肌细胞蛋白合成，阻止细胞结构改变，防止细胞坏死，②抑制成纤维细胞生长、分化、增殖，阻止间质纤维化，从这二方面来防止心室肥厚，扩张与重构。实验发现对已发生形态改变的，经长程用药，有可能使其好转。⒊保护血管内皮，抗动脉粥样硬化有文献报道，本类药物可提高纤溶系统的活性，防止缺血性心脏病发展。

74[作用机理]一方面ACEI通过阻止AⅡ形成，对全身特别是心血管系统内的RAS系统产生阻断作用；另一方面对交感神经也可阻断，因AⅡ可激动突触前AT1受体交感受神经末梢释放NA上升—→心、血管、肾脏β受体使肾素升高又激活RAS系统，形成正反馈，这二系统的相互促进使心衰的神经激素被激活，病情发展。所以阻止AⅡ形成，阻断AT1受体及阻断β受体可切断这一正反馈途径。

75β受体阻断药心衰时交感神经过度兴奋，必然影响到心肌β受体，心衰时心肌β受体数目呈现下调（是受体长期与较高浓度NA相接触的结果，也是使心脏免受过量钙负荷之害的一种保护机制），同时有研究发现，数万例心肌梗塞后CHF长期用β受体阻断剂使其死亡率平均下降25~30%，为此，国外有学者将β受体阻断剂用于心力衰竭的治疗，1998年，在希腊罗德岛举行的国际心脏研究会第16届大会上，基本肯定了该类药对CHF的疗效，成为一个新的研究热点。

76β受体阻断药[作用机理]①降低交感神经功能过度亢进严重心力衰竭时，β受体阻断剂通过拮抗交感神经过度亢进而减慢心率，降低心肌耗氧量，延长舒张期血液充盈及冠脉灌注时间，改善心室舒缩功能，同时增强副交感神经活性，防止致命性心律失常包括心室纤颤和发生。

77[作用机理]②改善神经内分泌异常变化严重心力衰竭时，通过降低血液中过高儿茶酚胺水平，从而保护心脏免受儿茶酚胺作用造成的心肌细胞坏死。通过直接和间接抑制RAA系统活性，降低血浆中肾素、Ang、内皮素、血管加压素的分泌，消除血管活性物质对心脏的有害作用，并降低心脏前后负荷。与ACEI合用起协同作用。

78[作用机理]③逆转β受体下调长期应用β受体阻断剂，使下调β受体上升，恢复心脏对β受体刺激的敏感性，纠正可能存在的β受体-G蛋白-AC系统信号转导通路障碍。同时由于恢复细胞内cAMP水平，降低Ca2+转运，提高肌浆网Ca2+-ATP酶活性，加速胞内Ca2+再摄取，防止Ca2+超负荷引起迟后除极而致心律失常、猝死等并发症。

79[作用机理]④其它作用第三代β受体阻断剂卡维地洛(carvedilol)治疗心力衰竭疗效最肯定，除上述作用外，还阻断α受体，可降低心脏前后负荷，具有强大抗氧化、清除氧自由基作用，抑制平滑肌细胞增生，延缓动脉粥样硬化发生，减轻和缓解心血管重构，成为目前较为理想的可供选用的β受体阻断剂。

80[临床应用]适应证包括：①CHF失代偿、经常规药物治疗恢复代偿功能的患者；②扩张型心肌病（DCM）伴心率加快的心力衰竭患者，能显著改善心脏功能及预后，起效需2个月；③缺血性心肌炎、心肌梗死伴心力衰竭患者，疗效类似DCM患者；④风湿性心脏病伴交感神经活性增高、心房颤动、心房扑动，用足量强心苷后心室率和心力衰竭未能控制者。

81β受体阻断药一般在强心苷、利尿药及ACEI常规治疗基础上加用β受体阻断剂，宜从极小量开始再递增。美托洛尔始量6.25mg,每日1次，如无不良反应可每日用2次；1周后递增至12.5mg，每日2次，直至25mg每日2次。卡维地洛始量3.125mg，每日2次；1周后增至6.25mg，每日2次，2-5周再递增，极量25mg,，每日2次。用药期间应密察血压和心率，并使之保持在正常范围，长期服用，随时调整剂量。

82β受体阻断药国内鉴于其有许多禁忌症，如左心功能严重减退、哮喘、房室传导阻滞、心率过慢、血压偏低等，并存在以下问题：①适用于心力衰竭的哪一阶段；②适用于哪一些病因所致心力衰竭；③疗程与疗效关系；④治疗中β受体密度是否可作为判断病情好转的指标等。所以国内专家多数意见倾向目前这类药治疗CHF尚在探索研究阶段，不能列入治疗CHF之常规方法中。

83结语：心力衰竭是多病因，多病理变化，多症状的慢性综合征，很难用一种药物治疗方案统一治疗，当前临床应用强心苷、利尿剂、血管扩张药及ACEI等以及它们之间联合用药已得到不同程度的疗效，今后将继续研究发病过程中，循环、体液、神经内分泌涉及基因等方面变化，从而进一步指导合理用药，针对病因进行治疗，提高疗效。