运动障碍疾病课件

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概述运动障碍疾病(movementdisorders)，主要表现为随意运动功能调节障碍，肌力、感觉以及小脑功能不受影响。有人认为“锥体外系统”这个概念已过时

1基底节的解剖与生理基底核(又称基底节)包括纹状体(壳核和尾状核)、苍白球、丘脑底核和黑质

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3纹状体尾状核壳核新纹状体病变时出现肌张力降低，运动过多病变时出现肌张力增高，运动减少苍白球旧纹状体豆状核

4基底节3个主要神经环路皮质-皮质环路:大脑皮质尾状核\壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质黑质-纹状体环路:黑质与尾状核、壳核间往返联系纤维纹状体-苍白球环路:尾状核\壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球基底节神经联系环路基底节的基本神经元环路

5皮质-皮质环路的两条投射路径直接通路纹状体→内侧苍白球/黑质网状部间接通路纹状体→外侧苍白球→丘脑底核→内侧苍白球/黑质网状部兴奋大脑皮层抑制大脑皮层

6基底节递质生化异常及环路活动紊乱是发生各种运动障碍症状的病理基础运动障碍疾病的药物或外科治疗原理都是纠正递质异常及环路活动紊乱

7诊断提示婴儿期或童年早期起病的运动障碍提示产伤、核黄疸、脑缺氧或遗传性疾病成人早期出现震颤可能为良性特发性震颤中老年期震颤可能为帕金森病

8帕金森病(ParkinsonDisease)

9MonographbyJamesParkinson(1817)Parkinson(1817)首先描述ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY(ParalysisAgitans)

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11拳王阿里在一九九六年亚特兰大奥运会上

12概述帕金森病(Parkinsondisease)旧称震颤麻痹(Paralysisagitans)，是一种常见的运动障碍疾病．1997年欧洲帕金森联合会确定每年的4月11日（Parkinson的生日）为世界帕金森日

13流行病学帕金森病为常见的神经系统老年病，60岁以上的人群患病率为1%常为50岁以上的中老年人发病，发病年龄平均为55岁两性患病率无显著差异，男性略多于女性国内资料:65岁以上患病率1700/10万,其中40%~70%未诊断

14PD的病因与发病机制病因迄今未明，目前认为可能与老化、环境和遗传等多种因素有关，导致黑质DA能神经元大量变性而发病。

151.遗传因素10％PD病人有阳性家族史家族性与α-突触核蛋白基因突变有关青少年型家族性PD，与Parkin基因突变有关。

162.环境因素长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学品等可能是PD发病的危险因素环境中与MPTP分子结构类似的工业和农业毒素可能是本病的病因之一PD模型:用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)可造成猴PD模型

173.年龄老化本病多见于中老年人，65岁以上人口的患病率高达1％，而40岁以前发病者甚少有学者报告本病发病率随年龄而增加生理性DA神经元退变,是PD的促发因素

18黑质DA能神经元死亡PD发病可能与多种因素有关,多种发病机制参与遗传因素环境因素临床症状生理老化自由基线粒体功能衰竭钙超载兴奋氨基酸细胞凋亡病因与发病机制

19病理典型病理特点黑质\蓝斑核含黑色素DA神经元进行性大量丧失(50%~70%)残留的黑质DA能神经元胞浆内出现嗜酸性包涵体Lewy体

20含色素的黑质致密部DA能神经元变性\缺失正常脑PD脑病理

21改良Bielschowsky银染显示含α-突触核蛋白\泛素沉积Parkinson病黑质致密部DA神经元内的Lewy体HE染色病理

22黑质纹状体神经递质系统DA与ACh递质系统相互拮抗,维持平衡协调不同肌群动作,调节肌张力DAACh调节正常的基底节环路功能生化病理

23PD:黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(＞80%)DA↓ACh功能相对亢进肌张力↑,运动↓神经生化改变与症状成正比生化病理

24黑质-纹状体通路的DA递质代谢左旋酪氨酸酪氨酸羟化酶TH多巴脱羧酶DDCCOMT、MAO-BL-DOPADA高香草酸（HVA）DDC↓TH↓DA↓PD的生化改变生化病理

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26多巴胺系统分子式CHNH2CH2COOHOH酪氨酸CHNH2CH2COOHOH左旋多巴L-DopaOHCH2NH2CH2OH多巴胺DAOHCH2NH2CHOHOH去甲肾上腺素NEOHCH2NH-CH3CHOHOH肾上腺素NAOH

27DA抑制-ACh兴奋平衡失调净效应:纹状体抑制性递质GABA释放↑PD患者:DA↓DA神经元抑制纹状体GABA递质释放ACh神经元兴奋纹状体GABA递质释放PD运动障碍临床表现豆状核/壳核GABADAACh(＋)(—)(—)黑质生化病理

28ArvidCarlsson发现DA信号转导功能及在控制运动中的作用获得2000年诺贝尔医学奖生化病理

29DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂DA的合成\代谢途径、PD治疗药物的作用机制生化病理

30多巴胺受体与PDD1多巴胺受体族（D1,D5），分布于纹状体非胆碱能中间神经元的胞体，是突触后受体D2多巴胺受体族（D2,D3,D4），分布于黑质、纹状体DA能神经元的胞体和突触前未梢，其激动剂（如溴隐亭）可改善PD的临床症状

31多巴胺转运载体(DAT)DAT是位于中枢DA能神经元突触前膜的膜蛋白，属于Na、Cl-依赖性膜转运体DAT的功能是摄取突触间隙的DA，调控突触间隙中的DA的有效浓度，使DA对突触前后受体进行时间依赖性的激动。DAT也可转运可卡因和神经毒物MPP+进入神经元

32多在60岁后发病,偶有20余岁发病起病隐袭,缓慢进展PD的一般特点首发症状:静止性震颤60%~70%步态异常12%肌强直10%运动迟缓10%症状不对称临床表现

331.静止性震颤3.运动迟缓2.肌强直4.姿势步态异常PD主要的临床症状临床表现

34拇指与食指“搓丸样”动作(pill-rolling),4~6Hz静止性震颤1.静止性震颤(statictremor)多为首发症状，自一侧上肢开始,不对称静止性震颤特点:安静时出现,随意运动减轻紧张时加剧,入睡后消失临床表现

3570岁以上发病者,可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤1.静止性震颤(statictremor)姿势性震颤临床表现

36铅管样强直(lead-piperigidity)屈肌&伸肌均受累,被动运动关节阻力始终增高,似弯曲软铅管2.肌强直(rigidity)特点:被动运动关节时阻力增加临床表现铅管样强直

37齿轮样强直(cogwheelrigidity)肌强直＋静止性震颤,均匀阻力有断续停顿,似转动齿轮2.肌强直(rigidity)临床表现齿轮样强直

38临床表现与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛(spasticity,折刀样强直)鉴别2.肌强直(rigidity)折刀样强直

39面具脸(maskedface)表情肌活动少,双眼凝视,瞬目减少3.运动迟缓(bradykinesia)行走&转身缓慢运动迟缓特点:随意运动减少&缓慢临床表现

40手指精细动作困难&僵住3.运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)临床表现

41步态:早期:下肢拖曳(freezing),上肢摆动消失后期:小步态,启动困难,慌张步态(festination)姿势:站-屈曲体姿临床表现4.姿势&步态异常

42转弯时躯干僵硬,用连续小步使躯干与头部一起转动自坐位\卧位起立困难行走时小步前冲(慌张步态festinationgait)4.姿势步态异常临床表现慌张步态

43Myerson征:反复叩击眉弓上缘→持续眨眼反应(正常人不持续)5.其他症状睑阵挛:闭合的眼睑轻颤动睑痉挛:眼睑不自主闭合临床表现

44脂颜(oilyface):皮脂腺\汗腺分泌亢进5.其他症状自主神经系统症状:多汗、顽固性便秘、直立性低血压轻度认知功能减退:抑郁、视幻觉临床表现

45②基因检测:用DNA印迹技术(southernblot)\PCR\DNA序列分析检查家族性PD基因突变①生化检测:高效液相色谱(HPLC)检测CSFHVA↓③PET、SPECT检测:早期可显示脑内DAT功能显著↓,DA递质合成↓,可早期诊断和病情监测④血、CSF检查无异常,CT\MRI检查无特征性所见辅助检查

46PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低基线22月34月46月125I-β-CIT示踪DA转运体PET成像辅助检查

47帕金森病的临床诊断标准1.中老年起病，缓慢进行性病程2.四项主征中至少具备两项，前两项必备其一静止性震颤运动迟缓肌强直姿势性步态障碍3.左旋多巴治疗有效4.患者无眼外肌麻痹、小脑体征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩等

48(4)变性(遗传性)帕金森综合征(5)帕金森叠加综合征(1)特发性震颤(2)抑郁症(3)(继发性)帕金森综合征弥散性路易体病(DLBD)肝豆状核变性(WD)亨廷顿舞蹈病(HD)多系统萎缩(MSA)进行性核上性麻痹(PSP)皮质基底节变性(CBGD)鉴别诊断

49发病年龄早,姿势性或动作性震颤,常影响头部引起点头或摇晃,无肌强直和运动迟缓饮酒或服心得安震颤显著减轻约1/3的患者有家族史(1)特发性震颤鉴别诊断

50(2)抑郁症可伴表情贫乏\言语单调\自主运动减少,与PD相似,二者常在同一患者并存无肌强直和震颤抗抑郁药试验治疗有效鉴别诊断

51(3)(继发性)帕金森综合征病因明确,例如:脑外伤脑卒中病毒性脑炎药物\重金属或CO中毒鉴别诊断

52(4)变性(遗传性)帕金森综合征60~80岁多见临床特征:痴呆\幻觉\帕金森综合征运动障碍,痴呆出现早,进展迅速,可有肌阵挛对左旋多巴反应不佳,对副作用极敏感1)弥散性路易体病(diffuseLewybodydisease,DLBD)鉴别诊断

53(4)变性(遗传性)帕金森综合征可引起帕金森综合征青少年发病,一侧或两侧上肢粗大震颤,随意运动加重,静止减轻,有肌强直\动作缓慢或不自主运动肝损害和角膜K-F环血清铜\铜蓝蛋白\铜氧化酶活性↓,尿铜↑CT/MRI可见双侧豆状核异常2)肝豆状核变性(Wilsondisease,WD)鉴别诊断

54(4)变性(遗传性)帕金森综合征舞蹈-手足徐动样不自主运动如运动障碍以肌强直\运动减少为主,易误诊PD家族史(常染色体显性遗传)伴痴呆\精神症状可鉴别遗传学检查(HD基因4p16.3)可确诊3)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)鉴别诊断

55临床症状体征:锥体外系锥体系小脑自主神经1)多系统萎缩(Multiplesystematrophy,MSA)主要累及基底节\脑桥\橄榄\小脑\自主神经系统左旋多巴治疗不敏感根据临床和病理分为:纹状体黑质变性(SND)Shy-Drager综合征(SDS)橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)(5)帕金森叠加综合征鉴别诊断

561)MSA:①纹状体黑质变性(SND)病理改变:累及尾状核\壳核\苍白球临床特征运动迟缓&肌强直,震颤不明显可有锥体系\小脑&自主神经症状(5)帕金森叠加综合征鉴别诊断

571)MSA:②Shy-Drager综合征(SDS)临床特征:自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍排尿障碍(5)帕金森叠加综合征鉴别诊断

581)MSA:③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)临床特征:小脑\锥体系症状突出MRI显示:小脑&脑干萎缩(5)帕金森叠加综合征鉴别诊断

592)进行性核上性麻痹(PSP)临床特征:核上性眼肌麻痹(垂直凝视不能)常伴额颞痴呆/假性球麻痹构音障碍、锥体束征对左旋多巴反应差(5)帕金森叠加综合征CT/MRI特征:脑干上部萎缩鉴别诊断

60临床特征:肌强直\运动迟缓\姿势不稳\肌张力障碍&肌阵挛皮质复合感觉缺失\一侧肢体忽略\失用\失语&痴呆眼球活动障碍\病理征左旋多巴治疗无效3)皮质基底节变性(CBGD)(5)帕金森叠加综合征鉴别诊断

61神经保护治疗,减缓\阻断神经变性过程避免\推迟\减轻药物并发症和不良反应缓解症状,减轻生活残疾治疗目的治疗

62治疗抗氧化剂：大剂量维生素E和C线粒体呼吸链功能增强剂：辅酶Q10神经营养因子兴奋性氨基酸受体阻断剂神经保护治疗

632.手术治疗3.康复治疗1.药物治疗促进DA释放(金刚烷胺)L-Dopa替代(L-Dopa)DA受体激动(溴隐亭)抗ACh(安坦)拟DA对症治疗,恢复DA-ACh平衡L-Dopa增效剂(恩托可朋)治疗

64PD药物治疗作用位点治疗

65副作用:口干\视物模糊\便秘\排尿困难严重可有幻觉\妄想,可加重认知障碍青光眼\前列腺肥大禁用对震颤\强直均有效,对运动迟缓疗效差安坦(artane)1~2mg,tid(1)抗胆碱能药治疗老年患者应慎用

66100mg,bid不宜>300mg/d副作用:不安\意识模糊\下肢网状青斑\踝部水肿\心律失常慎用:肾功能不全\癫痫\严重胃溃疡\肝病禁用:哺乳期妇女(2)金刚烷胺(amantadine)促进DA释放和减少DA再摄取,改善运动减少\强直、震颤等,单独或与安坦合用,适于早期轻症患者治疗

67目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准(3)DA替代药物(L-Dopa,复方L-Dopa)对运动迟缓、肌强直疗效好可改善PD病人所有临床症状治疗

682)复方L-Dopa(L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂)1)L-Dopa控释剂(作用时间长)MadoparHBS息宁(SinemetCR)标准型美多芭(Madopar)--L-Dopa+苄丝肼帕金宁(Sinemet)--L-Dopa+卡比多巴水溶剂(起效快)弥散型美多芭(Madopardispersible)(3)DA替代药物治疗

69日期7AM11AM3PM7PM第1W1/21/21/2第2W1/21/21/21/2第3W11/21/21/2第4~5W111/21/2第6~7W1111/2首选药物:标准剂型美多芭(Madopar)250,用法空腹用药(餐前1h&餐后2h)(3)DA替代药物治疗

70适用于症状波动\早期轻症患者不能替代美多芭作为首选药物控释剂缺点:生物利用度较低,起效缓慢优点:血药浓度稳定,作用时间长,利于控制症状波动(3)DA替代药物2)复方L-Dopa治疗

71水溶剂适用于适应证:吞咽障碍需迅速改善症状者清晨运动不能“开”期延迟,下午“关闭”状态剂末肌张力障碍患者10min起效,作用维持时间同标准型美多芭快(3)DA替代药物2)复方L-Dopa治疗

72禁用:狭角型青光眼、精神病慎用:活动性消化道溃疡急性副作用:恶心\呕吐\体位性低血压,偶有心律失常迟发合并症:运动症状波动\异动症\精神症状(3)DA替代药物--副作用治疗

73治疗增加每日服药次数增加每次服药剂量用缓释剂或加辅助药①剂末效应(wearing-off)(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)1)症状波动(motorfluctuation)表现每次用药有效时间↓出现运动功能下降用药后又改善治疗

74②“开-关”(on-off)现象表现:运动不能(关)与运动改善(开)交替出现开期常伴异动症关期可僵住(freezing)与服药时间\血药浓度无关治疗可试用DA受体激动剂控释型息宁1)症状波动(motorfluctuation)(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)治疗

75运动症状波动的机制和治疗时间疾病晚期疗效不持续时间疾病早期，疗效持续时间增加服药次数，以获得持续疗效纹状体多巴胺浓度纹状体多巴胺浓度治疗

762)异动症(dyskinesia)(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)治疗①剂峰运动障碍(peak-dosedyskinesia)表现:舞蹈-手足徐动单调刻板不自主动作肌张力障碍②双相运动障碍(biphasicdyskinesia)③肌张力障碍(dystonia)剂初&剂末期运动障碍机制不清,治疗困难与用药过量DA受体超敏有关多发于清晨服药前清晨肌张力障碍

77开关L-Dopa关期肌张力不全剂初异动症剂未异动症峰期异动症Off-perioddystoniaOnset-of-dosedyskinesiaEnd-of-dosedyskinesiaPeak-dosedyskinesia异动症的分类治疗

78表现多样:生动的梦境抑郁\焦虑\欣快\轻躁狂错觉\幻觉\精神错乱意识模糊治疗:调整药物和剂量,无效可用奥氮平(olanzepine)喹迪平(quetiapine)利哌酮(risperidone)3)精神症状(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)治疗

79疾病早期疾病晚期大量多巴胺神经元进行性变性死亡L-Dopa迟发合并症发生机制治疗

80并发症生活质量EarlyorlateuseL-Dopa?权衡利弊,早期小剂量使用L-Dopa迟用L-Dopa不利:药物疗效↓活动能力生活质量↓工作能力↓死亡率可能↑治疗L-dopa治疗蜜月期3～5年

81应用评价L-Dopa是治疗PD最有效的药物或金指标，可改善PD所有临床症状，对运动减少有特殊疗效应用原则：细水长流，不求全效小计量开始，缓慢增加剂量饭前或后1小时服用个体化，不宜多加品种，也不宜突然停药

82培高利特(Pergolide,协良行)(4)DA受体激动剂治疗溴隐亭(bromocriptine)吡贝地尔(Trastal,泰舒达)

83年轻PD患者早期可单用,中晚期患者与复方L-Dopa合用(4)DA受体激动剂药物剂量作用受体溴隐停7.5~15mg/dD2(+),D1(－)培高利特（协良行）0.375~1.5mg/dD2(+),D1(+)吡贝地尔（泰舒达）50~150mg/dD2(+),D3(+)治疗

84早期病人可单用中期病人可与复方L-Dopa合用不易引起异动症&症状波动协同复方L-Dopa的\作用,减少Madopar用量延缓开关现象出现用作神经保护剂抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂--L-Dopa增效剂治疗思吉宁(selegiline)成分:丙炔苯丙胺(deprenyl)

85增加脑内DA含量机制抑制L-Dopa在外周代谢加速通过血脑屏障阻止胶质细胞内DA降解增强Madopar疗效减少症状波动单独使用无效(6)儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂思柯丹(Comtan)200mg,5次/d恩托可朋(entacapone)答是美(Tasmar)100~200mg,3次/d托可朋(tolcapone)治疗

86苍白球\丘脑底核毁损切除术脑深部电刺激(DBS)细胞移植术总体评价:不适合早期患者,术后仍须坚持服药毁损术有效,但不提倡DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择细胞移植术尚处在实验室阶段治疗2.手术治疗

87加强护理,减少并发症:晚期卧床者适用功能训练:语言\进食\行走等训练&指导改进日常用具房间\卫生间的扶手,防滑橡胶桌垫,餐具把手提高生活自理能力治疗3.康复治疗

88体现人文关怀改善生活质量

89PD药物治疗非药物治疗教育支持锻炼营养神经保护（Selegiline？)观察功能损害无有多巴胺受体激动剂左旋多巴（+/-COMTI）多巴胺受体激动剂+左旋多巴（+/-COMTI）如果不好，加COMTI运动波动的药物调节药物不能控制可选择手术帕金森病治疗程序

90变性疾病,无根治方法早期患者:合理的DA治疗,可维持数年工作和生活自理能力晚期患者:全身僵直,卧床不起常见的死因：肺炎、骨折等并发症良性型（症状波动和精神症状出现晚）平均病程为12年，恶性型（症状波动和精神症状出现早）仅为4年预后

91保健指导1、科学服药2、适量活动3、避免意外4、树立信心5、合理饮食6、避免便秘

92小结帕金森病1.运动障碍疾病的两种临床类型和临床特征2.帕金森病的生化病理基础3.帕金森病主要的临床特征4.帕金森病常用的药物治疗