盐酸丙哌维林原料与制剂的研制ppt课件.ppt

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1、第二节非甾体抗炎药(NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents)炎症是机体的防御,表现为红肿与疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主要机制。除苯胺类以外,其他均有抗炎、抗风湿作用,可用于治疗风湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾病。1.吡唑酮类与3,5-吡唑二酮类3-吡唑酮:安替比林,1884年在奎宁类似物的研究中偶然发现。后受吗啡的甲氨基启发,得氨基比林,为增大水溶性得安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症,已少用。3,5-吡唑二酮类1946年

2、合成保泰松(Phenylbutazone),发现解热镇痛作用弱,抗炎作用强。是关节炎治疗的一大突破。副作用是胃肠刺激、过敏、肝脏和对血象的影响。羟基保泰松(羟布宗)为保泰松的活性代谢物,1961年发现有良好的抗炎作用,毒性等副作用轻,较前者更为常用。γ-酮保泰松(γ-ketophenylbutazone)构效关系:活性与4位H的酸性关系密切。Metab.:主要是氧化(苯环和侧链)和结合反应。2.吲哚乙酸类 5-HT可能为炎症化学致痛物质,其生物来源是色氨酸(Tryptophen),如风湿患者的体内色

3、氨酸的代谢水平偏高。基于此考虑,合成了一系列吲哚类衍生物(350)来对抗5-HT,从中发现了吲哚美辛(Indomethacin)。吲哚美辛为强力镇痛消炎药,但其作用机理是抑制PG的生物合成。后发现了系列衍生物,包括舒林酸等,后者系前体药物(亚砜代谢成硫醚),已收入多国药典。吲哚美辛的代谢以脱甲基,脱苯甲酸,与glu结合为主。3.芳基丙酸类 研究植物生长刺激剂时发现一些芳基乙酸类有抗炎作用,引入疏水基(isobutyl),活性增加,异丁基苯乙酸(Ibufenac)成为第一个上市的这类药物。后发现在a-

4、位引入甲基,布洛芬(Ibuprofen)活性增加,毒性下降,临床用于治疗风湿及类风湿,骨关节炎,强直性脊椎炎、神经炎和咽炎等。其愈创木酚酯可以减轻胃肠刺激作用。布洛芬的(S)-(+)活性较强,无效的异构体经体内转化,逐渐形成(S)-型,所以有人主张消旋体给药,但由于患者的个体情况不同,这种代谢转化过程差异很大,所以其单一异构体也于1994年上市。Metab.ofIbuprofen代谢迅速,主要发生在异丙基的氧化allyl>3>2>1相继的布洛芬系列。如: 非洛布洛芬(Fenoprofen), 氟比洛

5、芬(Flubiprofen), 酮洛芬(Ketoprofen), 萘普生(Naproxen)。是一个具有光学活性的药物。为S(+)异构体。在抑制PG的生物合成方面,是aspirin的12倍,phenylbutazone的10倍,ibuprofen的4倍,但比indomethacin低大约300倍。6-甲氧基移至其他位置,抗炎作用减弱,如以较小的基团取代活性保留,基团较大活性降低,羧基部分如换成醇,醛,酮抗炎作用仍保留。Nambumetone是非酸性的非甾体抗炎药,它的胃肠道刺激作用最小。在体内被代谢

6、成6-甲氧基萘乙酸而被激活。6-甲氧基萘乙酸能十分有效的在关节中抑制prostaglandins的合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影响prostaglandins的活性,这是前体药物成功设计的范例。代谢见P197,还原,脱甲基氧化自学。SAR: a.都有一个羧基或相当于羧基的结构; b.羧基与平坦的芳环间隔一个碳原子, 若碳链延长,作用下降; c.羧基的a-位引入甲基,限制了单键的 旋转,使其构象更适合与受体作用,活性增强;d.芳香环上有一个或多个亲脂性基团,间位-F,-Cl等吸电子基也

7、有利于活性。4.邻氨基苯甲酸类(灭酸类) 主要有双氯芬酸钠,代谢以羟基衍生物为主。合成方法也比较简单。相似的化合物还有甲芬那酸(Mefenamicacid)(P191),芬氯酸(氯芬那酸,chlofenamincacid),氟芬那酸,flufenamicacid),此外亦有甲氯芬那酸(MeclofenamicAcid)(P192)。本教材将其分为另一类。5.昔康类(Oxicams) 多数半衰期较长,属长效药物。美洛昔康属于选择性COX-2抑制剂。Synthesisofoxicams略解热镇痛药:掌握

8、扑热息痛及其合成;掌握阿司匹林及其合成(合成中引入的可能杂质)、性质、代谢;掌握二氟尼柳、贝诺酯,了解安乃近。非甾体抗炎药:掌握羟布宗、保泰松以及两者的代谢,了解酮基保泰松;掌握吲哚美辛,了解舒林酸。掌握布洛芬和萘普生,并熟悉其它布洛芬系列,掌握这类的构效关系;熟悉布洛芬的代谢;了解甲芬那酸。掌握吡洛喜康,熟悉其它喜康类。前列腺素在体内几乎普遍存在各组织中,生物活性广泛而复杂。其中PGE2和PGI2能扩张血管,增加血管通透性,并能增强其他炎症介质的致炎作用,促进炎症的

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