药物性肝损伤及天晴甘美的临床应用课件

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1、肿瘤化疗相关肝损伤及天晴甘美的临床应用背景恶性肿瘤的主要治疗方法手术放疗分子靶向治疗恶性肿瘤化疗其它肝功能不全出现在肿瘤治疗的每个环节手术放疗其它肝功能不全药物肿瘤化疗常见的不良反应化疗的不良反应指甲变形肝肾损伤黏膜炎胃肠道反应骨髓抑制皮疹色素沉着脱发听力衰退心肺毒性神经毒性出血性膀胱炎其他药物性肝病发病率逐年上升中华医学会消化协会肝胆学组《急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（06年）》WHO:较上世纪90年代，DILI呈上升趋势醋氨酚,抗HIV,曲格列酮,抗惊厥药(如丙戊酸盐),镇痛药,抗生素,抗肿瘤药物

2、DigLiverDis2006;38:33-38肿瘤治疗肝损伤影响肿瘤治疗及预后主要内容药物性肝损伤概况化疗药物的肝损伤1化疗药物肝损伤的相关因素432天晴甘美的作用机制药物性肝病（druginducedliverdisease,DILD）简称药肝，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。药物性肝病药物性肝病药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）定义：是指应用治疗剂

3、量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后5-90d内发生的一种常见肝脏疾病。临床表现概述：有暂时性肝酶轻度升高，也有导致死亡的暴发性肝功能衰竭。发病原因药物性肝损害可因药物的固有毒性引起,也可由用药者的特异体质导致。前者有剂量依赖性,在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期；后者则与遗传素质密切相关。血液科常用的抗肿瘤药和抗生素是导致药物性肝损伤的主要原因，治疗过程中需密切关注药物性肝损伤。药物性肝损伤药物性肝损害——药物或/及其代谢产物引起的肝损害（drug-induced

4、liverinjury，DILI）许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国药物性肝损伤占急性肝损伤的50%，是导致肝衰竭死亡的主要原因药物引起肝损伤的可能机制—药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或代谢异常（代谢特异质肝损害）药物性肝损伤的病理—肝细胞变性、坏死—肝内胆汁淤积—纤维化—肝血管病变药物性肝损伤药物性肝损伤是多种病理因素综合作用导致的细胞死亡和凋亡PhysiolRev•VOL90•JULY2010肝病发病机制及发展炎性细胞浸润及炎性因子在肝病

5、的发生发展中起关键作用肝脂肪变性肝窦阻塞综合征1687起药物性肝病的药品分类抗生素371(21.99%)解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用

6、药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)其它68(4.03%)主要内容药物性肝损伤概况化疗药物的肝损伤1化疗药物肝损伤的相关因素432天晴甘美的作用机制化疗药物肝损伤的相关因素影响药物代谢药物毒性增加药物相互作用基础肝病年龄性别基因多态性肝脏代谢功能药物代谢相关因素之----药物相互作用药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热

7、药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加CYP4503A4与多种化疗代谢相关多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP4503A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加协同、抑制化疗药物代谢涉及的P450亚型顺铂2E1，3A4环鳞酰胺2B6，2C9，3A4阿糖胞甘3A4多西紫杉醇1B1，3A4，3A5阿霉素2D6，3A4足叶乙甙1A2，2E1，3A4，3A5异环磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5依立替康3A4，3A5紫杉醇2C8，3A4，3A5拓扑替康3A4替尼泊苷3A4长春碱3A

8、4长春新碱3A4长春瑞宾3A4药物吸收、分布、代谢、排泄均异常中晚期肝病患者功能肝细胞减少重型肝炎患者肝细胞所剩无几致肝病因子影响药酶活性，酒精、自身免疫、病毒原发性肝病对化疗药物的影响药物代谢相关因素之----基础肝病(1)药物代谢相关因素之----基础肝病(2)病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化疗后肝损伤发