从果蝇到类： 肿瘤抑制者p53.doc

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1、从果蝇到人类，p53抗癌基因JosephineE.Sutcliffe,AlexanderBrehm*摘要：果蝇基因序列测定的完成[Science287(2000)，确定了果蝇可以作为研究人类疾病的生物模型。比较研究表明，三分之二和人类癌症相关的基因与果蝇体内相应基因极为相似[Curr.Opin.Genet.Dev.11(2001)274;J.CellBiol.150(2000)F23]。其中便包括了p53抗癌基因。由于在果蝇体内缺少p53基因家族成员，比如p63和p73基因的缺失，没有冗余的p53家族基因对p53功能的分析产生

2、影响，使得在果蝇中研究p53基因功能变得更加容易。另外，对果蝇p53基因的研究，将有助于我们了解抗癌基因的演化过程。本文将讨论已知与人类p53抗癌基因相关的果蝇p53基因。关键词：p53；细胞凋亡；细胞循环；DNA修补；黑腹果蝇1．人类p53抗癌基因人类的P53基因表达产物P53蛋白由393个氨基酸残基构成，N一端为酸性区1～80位氨基酸残基；核心区位于P53蛋白分子中心，由102－290位氨基酸残基组成；C-端为碱性区319～393位氨基酸残基。现在已经有无数关于阐述p53基因功能的研究。这是因为尽管p53基因在细胞正常生长

3、和增殖中不起作用，但它却在遏制肿瘤形成中起到关键性作用。事实上，在人类所有的癌症病例中，都伴随着正常p53基因功能的丧失[4]。目前，对于p53基因功能的描述有一种大致统一的方式：p53基因在正常的细胞中不活跃。在接收到各种致癌转变信号，比如DNA遭到损害，组织缺氧或者核苷酸突变，p53基因将迅速被激活。p53基因激活的结果将作用于细胞内部的转换中，改变并使细胞周期停滞，对细胞进行修复；或者启动程序性死亡过程，引起细胞凋亡，诱导细胞自杀。然而，目前为止p53基因的激活，其对细胞周期停滞的作用以及引发的细胞凋亡的分子作用过程还没

4、有得到很好的阐述。1．1p53的功能如前所述，通过停止细胞周期以及引发细胞凋亡，p53在细胞生长中起到抑制的作用[5]。因此，p53基因的作用必须被严格控制，这样才能在细胞的正常生长和细胞凋亡，以及两者的转换中得到良好的平衡。p53在基因编译和转录的层面都受到控制[6]。然而，下面将讨论三种主要的机制，它们是p53基因活动的主要决定因素；控制p53基因的蛋白表达水平，控制它的细胞转化，以及作为特异序列转化因子的功能。这些功能都被前期的细胞编译调节所控制。1．2p53蛋白质的稳定性在正常细胞中，p53是一种存在周期短暂的蛋白质，

5、在细胞中通常处于很低甚至无法检测的水平。在细胞的生长和增殖中，p53必须被严格地控制在一定的水平上。在缺乏信号激活的情况下，通过与连接蛋白MDM2的作用，p53被抑制。通过与p53基因N-端的连接，MDM2把一些特定的泛素传送到p53基因C-端的相应表位。泛肽化的p53基因持续从细胞核中生成，并被蛋白质降解体所降解[7]。P53控制MDM2的表达，因此，这种抑制的循环方式使得p53在未强化的细胞中一直保持在较低的水平；而在强化的细胞中，一旦受损的部位得到修复，也及时降低p53的表达[8,9]。应该指出的是，在人体细胞中，也存在

6、相同的蛋白质降解体依赖性的p53降解途径。比如，存在于果蝇和人类中的钙激活中性蛋白酶是泛素多肽家族中的一员，它用以降解p53。并且，在特定的环境下，钙激活中性蛋白酶抑制剂可以诱导产生细胞凋亡[10-12]。在细胞强化信号的影响下，p53被激活。激活的过程伴随着细胞蛋白质稳定性的增强。尽管p53/MDM2复合体在保持细胞稳定性，保持p53低水平表达方面有重要作用，但在另一方面p53的增强表达也是至关重要的。因此，有几条活化p53的途径与p53/MDM2作用途径相冲突。在细胞的强化信号作用下，属于磷脂酰肌醇3激酶家族的激酶被激活。

7、比如，在电离辐射的情况下，导致AT症状发生的遗传基因ATM被激活，蛋白质被磷酸化[13]。ATM相关蛋白在DNA被损坏的情况下发生重降解[14]。在信号的作用下这些激酶的激活方式目前还没有完全弄清楚。直接对于被损坏的DNA的作用方式，不管是在ATM和ATR中，以及间接的作用方式，都在DNA的修复和一些特定蛋白质的维持中起作用[15]。这些激酶可以通过直接和间接的方式来激活p53。ATM/ATR可以通过在第15个位点磷酸化p53，这样可以增加p53的稳定性。同时，它们引起磷酸级联反应。ATM/ATR分别针对影响激酶位点Chk2和

8、Chk1，分别控制细胞的生长周期（对于Chk2和Chk1的介绍请见[16]）。Chk2和Chk1持续磷酸化p53，使得MDM2从p53中分解出来。这样，MDM2和p53的作用便被瓦解了，MDM2不再特异性作用于p53上。除了特异性磷酸化p53之外，ATM激酶还作用于MDM2。