从果蝇到人类： 肿瘤抑制者p53.doc

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1、从果蝇到人类，p53抗癌基因JosephineE.Sutcliffe,AlexanderBrehm*摘要：果蝇基因序列测定的完成[Science287(2000)，确定了果蝇可以作为研究人类疾病的生物模型。比较研究表明，三分之二和人类癌症相关的基因与果蝇体内相应基因极为相似[Curr.Opin.Genet.Dev.11(2001)274;J.CellBiol.150(2000)F23]。其中便包括了p53抗癌基因。由于在果蝇体内缺少p53基因家族成员，比如p63和p73基因的缺失，没有冗余的p53家族基因对p53功能的分析产生影响，使得在

2、果蝇中研究p53基因功能变得更加容易。另外，对果蝇p53基因的研究，将有助于我们了解抗癌基因的演化过程。本文将讨论已知与人类p53抗癌基因相关的果蝇p53基因。关键词：p53；细胞凋亡；细胞循环；DNA修补；黑腹果蝇1．人类p53抗癌基因人类的P53基因表达产物P53蛋白由393个氨基酸残基构成，N一端为酸性区1～80位氨基酸残基；核心区位于P53蛋白分子中心，由102－290位氨基酸残基组成；C-端为碱性区319～393位氨基酸残基。现在已经有无数关于阐述p53基因功能的研究。这是因为尽管p53基因在细胞正常生长和增殖中不起作用，但它却

3、在遏制肿瘤形成中起到关键性作用。事实上，在人类所有的癌症病例中，都伴随着正常p53基因功能的丧失[4]。目前，对于p53基因功能的描述有一种大致统一的方式：p53基因在正常的细胞中不活跃。在接收到各种致癌转变信号，比如DNA遭到损害，组织缺氧或者核苷酸突变，p53基因将迅速被激活。p53基因激活的结果将作用于细胞内部的转换中，改变并使细胞周期停滞，对细胞进行修复；或者启动程序性死亡过程，引起细胞凋亡，诱导细胞自杀。然而，目前为止p53基因的激活，其对细胞周期停滞的作用以及引发的细胞凋亡的分子作用过程还没有得到很好的阐述。1．1p53的功能

4、如前所述，通过停止细胞周期以及引发细胞凋亡，p53在细胞生长中起到抑制的作用[5]。因此，p53基因的作用必须被严格控制，这样才能在细胞的正常生长和细胞凋亡，以及两者的转换中得到良好的平衡。p53在基因编译和转录的层面都受到控制[6]。然而，下面将讨论三种主要的机制，它们是p53基因活动的主要决定因素；控制p53基因的蛋白表达水平，控制它的细胞转化，以及作为特异序列转化因子的功能。这些功能都被前期的细胞编译调节所控制。1．2p53蛋白质的稳定性在正常细胞中，p53是一种存在周期短暂的蛋白质，在细胞中通常处于很低甚至无法检测的水平。在细胞的

5、生长和增殖中，p53必须被严格地控制在一定的水平上。在缺乏信号激活的情况下，通过与连接蛋白MDM2的作用，p53被抑制。通过与p53基因N-端的连接，MDM2把一些特定的泛素传送到p53基因C-端的相应表位。泛肽化的p53基因持续从细胞核中生成，并被蛋白质降解体所降解[7]。P53控制MDM2的表达，因此，这种抑制的循环方式使得p53在未强化的细胞中一直保持在较低的水平；而在强化的细胞中，一旦受损的部位得到修复，也及时降低p53的表达[8,9]。应该指出的是，在人体细胞中，也存在相同的蛋白质降解体依赖性的p53降解途径。比如，存在于果蝇和

6、人类中的钙激活中性蛋白酶是泛素多肽家族中的一员，它用以降解p53。并且，在特定的环境下，钙激活中性蛋白酶抑制剂可以诱导产生细胞凋亡[10-12]。在细胞强化信号的影响下，p53被激活。激活的过程伴随着细胞蛋白质稳定性的增强。尽管p53/MDM2复合体在保持细胞稳定性，保持p53低水平表达方面有重要作用，但在另一方面p53的增强表达也是至关重要的。因此，有几条活化p53的途径与p53/MDM2作用途径相冲突。在细胞的强化信号作用下，属于磷脂酰肌醇3激酶家族的激酶被激活。比如，在电离辐射的情况下，导致AT症状发生的遗传基因ATM被激活，蛋白质

7、被磷酸化[13]。ATM相关蛋白在DNA被损坏的情况下发生重降解[14]。在信号的作用下这些激酶的激活方式目前还没有完全弄清楚。直接对于被损坏的DNA的作用方式，不管是在ATM和ATR中，以及间接的作用方式，都在DNA的修复和一些特定蛋白质的维持中起作用[15]。这些激酶可以通过直接和间接的方式来激活p53。ATM/ATR可以通过在第15个位点磷酸化p53，这样可以增加p53的稳定性。同时，它们引起磷酸级联反应。ATM/ATR分别针对影响激酶位点Chk2和Chk1，分别控制细胞的生长周期（对于Chk2和Chk1的介绍请见[16]）。Chk

8、2和Chk1持续磷酸化p53，使得MDM2从p53中分解出来。这样，MDM2和p53的作用便被瓦解了，MDM2不再特异性作用于p53上。除了特异性磷酸化p53之外，ATM激酶还作用于MDM2。